Fragen und Antworten

Wie sicher ist dieses Medikament erforscht, bzw. in welchem Testbereich ist es aktuell?

Remicade ist seit Mai 2003 in den Ländern der Europäischen Union von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA für die Therapie des M. Bechterew (ankylosierende Spondylitis) zugelassen. Die Zulassung gründet sich auf die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien, die unzweifelhaft und einheitlich die überlegene Wirksamkeit von Infliximab (Remicade) bei der Therapie des M. Bechterew belegen.

Die wichtigste Studie ist die zugleich bahnbrechende Untersuchung von Prof. Dr. med. Jürgen Braun (Berlin, Herne) und Mitarbeitern.

Ziel dieser Studie war die Langzeitwirkung einer Therapie mit Infliximab (Remicade) bei ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew).

Dazu wurden 67 Patienten aus einer vorhergehenden randomisierten, kontrollierten Studie mit initial 70 Patienten (Braun J et al., Lancet 2002;359:1187-93, siehe dazu auch das Referat im TNF-Ticker vom 25. November 2002) in einem offenen Design für insgesamt ein Jahr mit Infliximab weiterbehandelt.

Die Therapie erfolgte in der placebo-kontrollierten ersten Studienphase als Monotherapie mit Infliximab in einer Dosierung von 5 mg pro kg Körpergewicht bzw. mit Placebo über 12 Wochen. Die Infusionen erfolgten zu drei Zeitpunkten (Woche 0, 2 und 6).

Für die Fortsetzung der Studie erhielten alle Patienten in Woche 12 eine Infliximab-Infusion mit 5 mg pro kg Körpergwicht. Danach bekamen die Patienten aus der Placebo-Gruppe in der Woche 14 eine zusätzliche Infusion mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht. Anschließend wurden alle Patienten mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht jeweils in 6-wöchigen Abständen weiterbehandelt.

Insgesamt war die Wirksamkeit von Remicade bei der Therapie der ankylosierenden Spondylitis gut. Nach einem Jahr befanden sich noch 54 Patienten in der Studie (77% Completers).

Die Patienten aus der Placebo-Gruppe erzielten 6 Wochen nach dem Wechsel auf Infliximab eine 49% Verbesserung im BASDAI-Score (der BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ist das Standardinstrument für die Messung der Krankheitsaktivität bei einer ankylosierenden Spondylitis) und erreichten damit fast die Werte der Patienten, die über den gesamten vorhergehenden Studienzeitraum mit Remicade behandelt worden waren (56% Verbesserung).

Die Reduktion der Krankheitsaktivität konnte über den gesamten Studienzeitraum für alle gemessenen outcome-Parameter aufrecht erhalten werden. Bei der Auswertung der Patienten, die sich bei Studienende noch in der Studie befanden (Completer-Analyse), wurde eine kontinuierliche und anhaltende Verbesserung im Behandlungsverlauf beobachtet. Im Mittel (+SD) betrug der BASDAI zu Beginn der Extensionsstudie (Woche 0) 6.5+1.3, in Woche 12 3.2+1.8 und in Woche 54 2.5+1.8.

16 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus (23%), davon 11 wegen Nebenwirkungen, 2 wegen unzureichender Wirksamkeit der Therapie und 3 aus anderen Gründen einschließlich Non-Compliance.

Schwerwiegende Nebenwirkungen unter der Infliximab-Behandlung waren selten.

Allerdings musste in einem Fall die Remicade-Therapie wegen einer Tuberkulose beendet werden, in einem weiteren Fall wegen einer allergischen Reaktion in der Lunge (allergische Granulomatose), in 4 Fällen wegen Autoimmunreaktionen (dreimal Entwicklung einer symmetrischen Polyarthritis in Verbindung mit dem Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) sowie in einem weiteren Fall Entwicklung eines sogenannten lupus tumidus.

Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Infliximab einen Durchbruch bei der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis darstellt. Allerdings weisen sie einschränkend darauf hin, dass diese Behandlung aber wegen der potentiellen Risiken vorzugsweise in Kooperation mit rheumatologischen Zentren durchgeführt werden sollte, die mit dieser Therapie über eine entsprechende Erfahrung verfügen.

Erhöht sich die Möglichkeit, an einem Tumorleiden zu erkranken?

Zur Frage eines erhöhten Tumorrisikos unter einer Therapie mit TNF-alpha-blockierenden Medikamenten hat kürzlich das Arthritis Advisory Commitee der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA Stellung genommen. Wir haben darüber am 28. Mai 2003 im TNF-Ticker bereits berichtet.

Die Stellungnahme der Experten erfolgte nach einer umfangreichen Analyse und Bewertung aller Daten aus den klinischen Studien zu Etanercept, Infliximab und Adalimumab sowie aus den Überwachungsprogrammen nach Markteinführung von Etanercept und Infliximab sowie von Patientenregistern.

In seiner Sitzung am 4. März 2003 in Silver Spring, Madison hat das Kommittee empfohlen, dass in den Beipackzetteln der betroffenen Medikamente kein zusätzlicher Warnhinweis notwendig ist, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter einer Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder andere Tumoren besteht.

Das Committee war zusammengekommen, um ein Update der Sicherheitsempfehlungen zur Therapie mit den in den USA zugelassenen TNF-alpha-Blockern vorzunehmen (in den USA für die Therapie der RA zugelassene TNF-Inhibitoren: Infliximab (Remicade®, Centocor), Etanercept (Enbrel®, Amgen), and Adalimumab (HumiraTM, Abbott).

Der amtierende Vorsitzende des Committees, Dr Steven D Abramson vom Hospital For Joint Diseases in New York führte dazu aus, dass die von den Analysten des FDA präsentierten Daten und die Präsentationen von allen drei Herstellerfirmen, die gegenwärtig in den USA TNF-alpha-Inhibitoren auf den Markt bringen, zeigten, daß unter diesen Substanzen das Risiko für Krebserkrankungen nicht über dasjenige Maß hinaus erhöht ist, das man ohnehin für die rheumatoide Arthritis kennt. Danach ist das Riskio für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis doppelt so hoch wie für die Allgemeinbevölkerung.

Allerdings wies das Committee darauf hin, daß das Lymphomrisiko unter einer TNF-alpha-Therapie auf der Grundlage der vorliegenden Daten noch nicht abschließend bewertet werden könne und dass weitere Daten speziell für diese Fragestellung erhoben werden müssen.

Das Thema Lymphomrisiko war in den Focus der FDA geraten, da in den Überwachungsprogrammen nach Markteinführung der TNF-alpha-Blocker einige Fälle von Lymphomen gemeldet worden waren. Das aktuelle Hearing berücksichtigte die Daten aller klinischen Studien von allen drei Herstellerfirmen (Doppelblind-Studien und offene Anschlussstudien), dem Berichterstattungssystem des MedWatch-Systems für die Erfassung von Arzneimittelnebenwirkungen und den umfassenden Überwachungsprogrammen der Hersteller zur Arzneimittelsicherheit, die von der FDA nach der Markteinführung für die TNF-alpha-Blocker vorgeschrieben worden waren.

Insgesamt umfasste das Datenmaterial Informationen aus mehr als 10.000 Patienten, von denen einige schon länger als 6 Jahre durchgehend mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt wurden.

Außer Lymphomen traten unter der Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren im Vergleich zur Normalbevölkerung keine anderen bösartigen Erkrankungen gehäuft auf.

Die Häufigkeit von Lymphomen war etwa so hoch wie bei anderen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die nicht mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt worden waren.

Der beratende Krebsspezialist des Committees, Dr Douglas W Blayney vom Lewis Family Cancer Center in Pomona (Kalifornien) kommentierte dazu als erstaunlichsten Befund, daß die typischen Tumoren, die man unter einer Immunsuppression sieht, eben nicht beobachtet wurden, z.B. den follikulären Typ des Hodgkin-Lymphoms, Kaposi-Sarkome oder maligne Melanome. Dr. Blayney: “Wir sehen Lymphome, die dem Hintergrund-Level der Lymphome entsprechen, wie man es bei der RA sieht.“

("I am most struck by what we don't see in these cases. We don't see follicular lymphomas or Hodgkin's disease. We don't see Kaposi's sarcoma or an excess of melanomas. We see lymphomas that seem to reflect the background level of lymphomas seen in RA.")

(Quelle: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Arthritis Advisory Committee. Safety update on TNF-alpha blocking agents. March 4, 2003 (http://www.fda.gov/cder/) )

Können langfristig schwerwiegende Erkrankungen ausgelöst werden oder ist diese Möglichkeit durch bereits durchgeführte Tierversuche u. ä. auszuschließen?

Gegenwärtig sind keine langfristig schwerwiegenden Erkrankungen in der Folge einer Therapie mit TNf-alpha-hemmenden Wirkstoffen bekannt. Falls unter der Therapie schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten, waren sie in der Regel nach Absetzen der Medikamente reversibel, d.h. sie bildeten sich zurück. Allerdings muß darauf hingewiesen, dass es sich bei der Therapie mit TNF-alpha-blockierenden Substanzen nicht um eine vollkommen harmlose Therapie handelt. So besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen, auch für schwere Infektionen, und in seltenen Fällen kam es unter einer solchen Therapie auch zu Todesfällen, oft und gerade auch im Zusammenhang mit schweren Infektionskomplikationen. Bei den monoklonalen Antikörpern gegen TNF-alpha (Infliximab = Remicade und Adalimumab = Humira) ist in diesem Zusammenhang insbesondere auch auf das Risiko von Tuberkulose-Infektionen hinzuweisen.

Ist mit einer Zulassung von Humira für MB in nächster Zeit zu rechnen?

In nächster oder näherer Zukunft ist eine Zulassung von Humira für die Therapie des M. Bechterew nicht zu rechnen. Hingegen ist in den USA vor kurzem Etanercept (Enbrel) für die Therapie des M. Bechterew zugelassen worden, so dass erwartet wird, dass die EMEA mit der Zulassung in den Ländern der Europäischen Union noch im Laufe dieses Jahres oder Anfang 2004 nachziehen wird.