Im einzelnen werden drei Subdiagnosen unterschieden, nämlich

• NOMID (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease), synonym

• CINCA-Syndrom (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome), das

• Muckle-Wells-Syndrom (MWS) sowie das

• familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS).

CAPS-Erkrankungen haben eine genetische Ursache und treten sehr früh auf, z.T. bereits im Säuglingsalter, betreffen aber auch Erwachsene. Das Krankheitsbild zieht sich durch alle ethnischen Gruppen und kommt bei Frauen und Männern gleich häufig vor.

Im Kern der Krankheitsentstehung steht eine autosomal dominant vererbte, heterozygote Mutation im NLRP3-Gen (das auch als CIAS1 bezeichnet wird). Die Mutation in diesem Gen, das ein Protein kodiert, das ursprünglich Cryopyrin genannt wurde (Hoffman et al 2001), führt zu einer unkontrollierten, überschießenden Bildung von Interleukin-1ß (IL-1ß).

Die Bezeichnung Cryopyrin setzt sich aus „Cryo-“ (Kälte) und „pyrin“ (Pyro=Feuer) zusammen und beruht auf der Beobachtung, daß die Symptome zum einen durch Kälte getriggert werden können und zum anderen mit Fieber einhergehen. Die durch verschiedene Faktoren auslösbaren wiederkehrenden Fieberschübe reihen die Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome in die hereditären (erblich bedingten) periodischen Fieber-Erkrankungen ein und begründen die Bezeichnung als periodische Syndrome.

Die Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen gehören zu den autoinflammatorischen Erkrankungen. Immunologisch sind sie durch eine Fehlregulation des angeborenen Immunsystems gekennzeichnet (Hull et al 2003) und unterscheiden sich damit von den Autoimmunerkrankungen, die über das erworbene Immunsystem vermittelt werden.

Bei der autoinflammatorischen Fehlregulation spielt das sogenannte Inflammasom eine zentrale Rolle. Das Inflammasom ist ein intrazellulärer Proteinkomplex, d.h. ein in der Zelle liegender Eiweißkomplex, der sich aus Cryopyrin, Caspase 1, Cardinal und dem Apoptose-assoziierten speck-like-Protein zusammensetzt. Das Inflammasom besitzt eine Domain, die Caspase aktiviert, und eine Rekrutierungsdomain. Es spaltet die Interleukin-Vorstufe pro-IL-1 und setzt dadurch reifes Interleukin-1 frei (Dinarello 2004, Agostini et al 2004).

Im Ergebnis kommt es zu einer unkontrollierten, massiv überschießenden Bildung des pro-inflammatorischen, entzündungsauslösenden und entzündungsverstärkenden Zytokins Interleukin-1ß (IL-1ß) mit einer exzessiven, multisystemischen, d.h. zahlreiche Organsysteme betreffenden Entzündung, die sich in den typischen Symptomen der Cryopyrin-Assoziierten Symptome wiederspiegelt (Dinarello 2004).

Charakteristisch sind im Bereich der Haut wiederkehrende oder anhaltende Urtikaria-artige (nesselsucht-artige) Hautausschläge, im Bereich des Bewegungssystems Arthralgien (Gelenkschmerzen) und Arthritiden (Gelenkentzündungen), Myalgien (Muskelschmerzen), außerdem knöcherne Veränderungen mit Verformungen der Knochen, sowie im Bereich des Nervensystems eine entzündliche Nerven- und Gehirnbeteiligung, die sich mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen äußert, aber auch mit zunehmendem Hörverlust und Visusverlust einhergehen kann, d.h. einem Verlust der Sehfähigkeit. Allgemeinsymptome sind wiederkehrendes, periodisches Fieber sowie Unwohlsein und eine allgemeine Schwäche, Müdigkeit, schnelle Erschöpfung sowie eine verringerte Belastbarkeit. Im Labor finden sich Zeichen einer ausgeprägten systemischen Entzündung, insbesondere Erhöhungen der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des c-reaktiven Proteins (CRP) und weiterer Akute-Phase-Proteine wie Serum-Amyloid-A (SAA) sowie Leukozytose, d.h. Erhöhung der Zahl der weißen Blutkörperchen.

Erhöhte SAA-Spiegel im Serum gehen mit einer sekundären (SAA-) Amyloidose (einer Ablagerung von Amyloid, einem pathologischen Eiweißkörper) und Nierenversagen einher. Das Risiko für die Entwicklung einer Amyloidose ist innerhalb der CAPS-Subgruppen unterschiedlich hoch. Während es bei FCAS mit 2% angesetzt wird, erreicht diese schwere Komplikation bei MWS bis zu 25% (Hoffman et al 2001, Pithukpakorn et al 2006, Van der Hilst et al 2005, Hawkins et al 2004).

Das klinische Spektrum der Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome ist weit und reicht in einem Kontinuum von der vergleichsweise milden Formen des Familiären Kälte-Assoziierten Syndroms (FCAS) bis hin zu der schwersten, bereits im Säuglingsalter beginnenden Form des NOMID/CINCA-Syndroms (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome). Dabei können Überlappungen zwischen den einzelnen Subdiagnosen bzw. Krankheitsbildern auftreten.

FCAS verläuft dabei typischerweise chronisch mit punktuellen Schüben, die durch Kälte (z.T. reicht schon ein klimatisierter Raum) ausgelöst werden. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) zeigt eher konstante Symptome mit episodisch auftretenden Schüben, die unerwartet und unvorhersehbar sowie unvorhersagbar auftreten. Häufige Komplikation des MWS ist ein fortschreitender Hörverlust. NOMID/CINCA manifestieren sich mit neurologischen Symptomen (chronische aseptische Meningitis, d.h. nicht-infektiöse Hirnhautentzündung, Papillenödem, d.h. Anschwellung der Papille (Austrittsstelle des Sehnervs) im Auge, erhöhter Hirndruck mit Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, geistiger Retardierung/Zurückbleiben des Intellekts, Lernschwäche). Im Bereich der Knochen kommt es zu einem unkontrollierten, vermehrtem Knochenwachstum im Bereich der Wachstumsfugen mit entsprechenden Verformungen und Fehlstellungen. Unbehandelt oder unzureichend behandelt sterben ca. 20% der NOMID/CINCA-Kinder vor Erreichen des Erwachsenenalters.

Insgesamt sind die Cryopyrin-Assoziierten Syndrome selten; ihre Inzidenz wird zusammengenommen auf 1:1.000.000 geschätzt.

Traditionell standen für die Therapie von CAPS lediglich cortisonfreie Entzündungshemmer (NSAR), Corticosteroide (Cortison) und Antihistaminika zur Verfügung, die in der Regel jedoch nur wenig oder überhaupt nicht wirksam waren (Hoffman et al 2001, Pithukpakorn et al 2006).

Mit der Entdeckung des Inflammasoms und der zentralen Bedeutung von Interleukin-1ß in der Pathogenese der Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome eröffnete sich erstmals die Möglichkeit einer gezielten Therapie. Erste, zunächst kleine, offene Studien mit dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL- 1Ra) Anakinra führten zu einem raschen und überzeugenden therapeutischen Ansprechen (Hawkins et al 2004, Hoffman et al 2004, Goldbach-Mansky et al 2006). Sie belegten damit nicht nur durch die Wirkung der Interleukin-1-Blockade, daß das theoretische Modell für die Ätiologie und Pathogenese von CAPS stimmte, sondern induzierten weitere, nun größere klinische Studien zur IL-1-Hemmung bei diesen Krankheitsbildern.

Durch die Einführung dieser neuen Therapiekonstrukte mit Interleukin-1-Hemmern (IL-1-Hemmern) wie Anakinra, Canakinumab oder Rilonacept, die die überschießende Interleukin-1-Bildung gezielt eliminieren, haben sich die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung von CAPS dramatisch verbessert. Bei den meisten Patienten kommt es unter dieser Therapie bereits innerhalb weniger Stunden zu einer erheblichen symptomatischen Besserung, in der Folge hält der Therapieeffekt dann dauerhaft an. In klinischen Studien ist nicht nur die überragende Wirksamkeit dieses Behandlungsprinzips belegt, sondern auch die anhaltende Wirkung über Beobachtungszeiträume von bis zu 60 Monaten (vgl. dazu auch unsere Seite: Studien zur Il-1-Blockade bei CAPS).

Bei den meisten Patienten kommt es zu einer fast vollständigen Rückbildung der Symptome (Goldbach-Mansky et al 2006, Goldbach-Mansky 2011, Kitley et al 2010, Kuemmerle-Deschner JB, et al. 2011, Hoffman et al 2004). Kinder mit schwerem CAPS, erhöhtem Hirndruck und Lernschwierigkeiten zeigten eine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigungen und Verbesserung des Gehörs bis hin zu einer Rückbildung der Einschränkungen (Goldbach-Mansky 2011, Goldbach-Mansky et al 2006, Klein und Horneff 2011, Lepore et al 2010 Miyamae et al 2011, Neven et al 2011).

Der therapeutische Effekt hält allerdings nur so lange an, wie die entsprechenden Substanzen verabreicht werden. Da alle diese Therapiekonstrukte auf einer Hemmung oder Blockierung der überschießenden IL-1-Produktion beruhen, können sie zwar die Folgen der Fehlregulation des Inflammasoms beeinflussen, greifen aber in die eigentlich zugrundeliegende genetische Störung nicht ein. Deshalb ist bei CAPS eine lebenslange IL-1-blockierende Behandlung notwendig, wobei sich die Intensität der Therapie nach dem Verlauf und dem klinischen Bild richten kann.

Ätiologie, Pathogenese und klinisches Bild von Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen (CAPS)

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Rilonacept bei CAPS

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