Die ATTAIN-Studie: Abatacept bei Nonrespondern auf TNF-alpha-Blocker

Ein Teil der Patienten mit rheumatoider Arthritis spricht nicht auf die Therapie mit TNF-alpha-Blockern an, oder die initiale Wirkung lässt im Behandlungsverlauf nach. In diesem Fall macht es Sinn, auf neu entwickelte Medikamente mit einem vollkommen anderen Wirkmechanismus zu wechseln. Auf dem ACR in Washington wurden die Therapieergebnisse mit dem Co-Stimulationsblocker Abatacept vorgestellt.

(Donnerstag, 08.02.2007, Dr. Barbara Missler-Karger)

Washington DC war Gastgeber des US-amerikanischen Rheumatologen-Kongresses 2006 (ACR, American College of Rheumatology), dem immer noch bedeutendsten wissenschaftlichen Kongreß der Rheumatologie. r-o-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer

Stellt die Ergebnisse der Subauswertung der ATTAIN-Studie vor: Dr. Ed Keystone, Rheumatologe und Leiter des Centers für Moderne Arthritis-Therapien am Mount Sinai Hospital in Toronto. r-o-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer

Co-Stimulationsblockade als Wirkmechanismus von Abatacept. In dieser Abbildung das Prinzip der Co-Stimulation der T-Zelle durch eine Antigen-präsentierende Zelle (APC): Die Stimulation des T-Zell-ständigen CD28-Rezeptors alleine führt zu keiner Reaktion der T-Zelle. Erst die Co-Stimulation des CTLA-4-Rezeptors durch eine Interaktion mit CD80 (B7-1) auf der Antigen-präsentierenden Zelle resultiert in einer T-Zell-Aktivierung. Abbildung aus der Präsentation von Mohamed H. Sayegh, MD, Brigham and Women´s Hospital, Boston, MA aus der Session: ACR Immunology Updates for Clinicians: Positive and Negative T-Cell Costimulatory Pathways : Therapeutic Targets, Dienstag, 13.1.2006, 08:00-09.00h. r-o-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer

Co-Stimulationsblockade mit CTL4-Ig: Der lösliche CTL4-Ig-Rezeptor dockt an B7-1 (CD80) auf der Antigen-präsentierenden Zelle (APC) an und verhindert dadurch eine Interaktion zwischen B7-1 und dem CTLA-4-Rezeptor auf der T-Zelle. Durch die Co-Stimulationsblockade wird die T-Zell-Aktivierung verhindert, die Zelle wird sogar regelrecht ausgeschaltet und stirbt ab. Abbildung aus der Präsentation von Mohamed H. Sayegh, MD, Brigham and Women´s Hospital, Boston, MA aus der Session: ACR Immunology Updates for Clinicians: Positive and Negative T-Cell Costimulatory Pathways : Therapeutic Targets, Dienstag, 13.1.2006, 08:00-09.00h. r-o-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer

Die Therapie mit TNF-alpha-Blockern hat die Behandlung der rheumatoiden Arthritis revolutioniert. Allerdings ist diese Behandlung bei einem Teil der RA-Patienten nicht wirksam, bei anderen läßt die initiale Wirkung im Behandlungsverlauf nach (1).

Bislang gab es in diesen Fällen die Möglichkeit, auf einen anderen TNF-alpha-Blocker zu wechseln oder einen ganz anderen Therapieansatz zu verfolgen. Dabei standen als alternative Prinzipien die IL-1-Blockade mit Anakinra oder neuerdings die B-Zell-gerichtete Therapie mit Rituximab zur Verfügung.

Mit dem Co-Stimulationsblocker Abatacept (Handelsname in den USA Orencia) gibt es nun ein vollkommen anderes Behandlungskonstrukt. Die Frage ist, ob diese Therapie auch und gerade bei solchen Patienten wirksam ist, die  auf eine vorausgehende Therapie mit einem TNF-alpha-Blocker nicht oder nicht ausreichend angesprochen haben.

Aufgrund des spezifischen Wirkmechanismus (Blockade der Co-Stimulation der T-Zellen) würde man annehmen, dass ein vorangegangenes Therapieversagen auf TNF-Blocker die Wirksamkeit von Abatacept nicht beeinflusst.

Diese Hypothese wurde anhand der Daten aus der ATTAIN Studie post hoc überprüft.

Methodik:

Die ATTAIN-Studie (Aba Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders (2) ist eine doppelblinde (DB), placebokontrollierte Phase-III-Studie über sechs Monate mit einer anschließenden offenen Langzeitbeobachtung (LZB) von Patienten mit aktiver RA und einem unzureichenden Ansprechen auf eine mindestens dreimonatige Therapie mit einem TNF-alpha-Blocker (Etanercept oder Infliximab).

In der doppelblinden Phase erhielten die Patienten zusätzlich zu einer bestehenden DMARD-Therapie Abatacept in einer Dosis von ~10 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1, 15, 29 und im weiteren Verlauf dann alle vier Wochen.

TNF-alpha-Blocker mit Beginn der Abatacept-Therapie nicht mehr erlaubt.

Die klinische Wirksamkeit wurde mit dem DAS (Disease Activity Score, Krankheits-Aktivitäts-Score) nach 6 Monaten beurteilt. 

Bei der Auswertung der Daten wurde unterschieden, ob die Patienten primäre (kein Ansprechen) oder sekundäre (Nachlassen der Wirksamkeit) Therapieversager auf Etanercept, Infliximab oder beide Substanzen waren.

Ergebnisse:

258 Patienten wurden mit Abatacept und 133 mit Plazebo behandelt. Die Ausgangsdaten waren für beide Gruppen vergleichbar.

Nach 6 Monaten betrug die Reduktion im DAS-28 unter Abatacept 1,83 vs. 0,74 unter Placebo.

Die Reduktion des DAS trat unabhängig von dem Grund für das Nichtansprechen unter TNF-Blockern ein (siehe Grafik Originalabstrakt).

Die Verbesserung des DAS unter Abatacept war bei den Patienten am stärksten ausgeprägt, die sowohl auf Etanercept als auch auf Infliximab nicht angesprochen hatten.

Schlussfolgerung:

Die Autoren schließen aus ihrer Untersuchung, dass ein vorangegangenes Therapieversagen auf TNF-Blocker keinen Einfluss auf den Erfolg einer anschließenden Therapie mit Abatacept hat.

Patienten, die nicht auf Etanercept und/oder Infliximab reagiert haben, sollten versuchsweise mit Abatacept behandelt werden.

Link zum Abstract und relevanter Literatur

933/192. Abatacept Provides Clinical Benefits in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients who Previously Demonstrated a Lack of Response or No Response to One or More Anti-TNF Therapies

E. Keystone1, R. Aranda2, J-C Becker2, A. Covucci2, M. C. Genovese3. 1University of Toronto, Toronto, ON, Canada; 2Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; 3Stanford University, Palo Alto, CA

1) Criscione LG et al.
    Curr Opin Rheumatol 2002;14(3):204-11

2) Genovese M et al.: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor  
    necrosis factor alpha inhibition.

    N Engl J Med 2005; 353(11):1114-23

Interessante Links und weiterführende Informationen

ACR 2006 Review - Teil 2: rheuma-news vom 20.11.2006

Mehr vom ACR 2006: Abatacept ATTAIN Studie - Langzeitdaten. rheuma-news vom 22.01.2007

Abatacept – neue Hoffnung bei RA? rheuma-news vom 11.06.2006

Abatacept: Therapiealternative zu TNF-alpha-Blockern. rheuma-news vom 15.05.2006

Late breaking news zum Jahresende - Abatacept in den USA zugelassen. rheuma-news vom 31.12.2005

Neuer Hoffnungsträger zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Abatacept. rheuma-news vom 18 Okt 2004.

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