Cryopyrin-Assoziierte Periodische Syndrome (CAPS)

Unter dem Oberbegriff <b>Cryopyrin-Assoziierte Periodische Syndrome (CAPS)</b> wird eine Gruppe sehr seltener Krankheitsbilder zusammengefaßt, bei denen Cryopyrin eine zentrale Rolle in der Pathogenese, d.h. bei der Krankheitsentstehung und Symptomentwicklung spielt.

Im einzelnen werden drei Subdiagnosen unterschieden, nämlich

CAPS-Erkrankungen haben eine genetische Ursache und treten sehr früh auf, z.T. bereits im Säuglingsalter, betreffen aber auch Erwachsene. Das Krankheitsbild zieht sich durch alle ethnischen Gruppen und kommt bei Frauen und Männern gleich häufig vor.

Im Kern der Krankheitsentstehung steht eine autosomal dominant vererbte, heterozygote Mutation im NLRP3-Gen (das auch als CIAS1 bezeichnet wird). Die Mutation in diesem Gen, das ein Protein kodiert, das ursprünglich Cryopyrin genannt wurde (Hoffman et al 2001), führt zu einer unkontrollierten, überschießenden Bildung von Interleukin-1ß (IL-1ß).

Die Bezeichnung Cryopyrin setzt sich aus „Cryo-“ (Kälte) und „pyrin“ (Pyro=Feuer) zusammen und beruht auf der Beobachtung, daß die Symptome zum einen durch Kälte getriggert werden können und zum anderen mit Fieber einhergehen. Die durch verschiedene Faktoren auslösbaren wiederkehrenden Fieberschübe reihen die Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome in die hereditären (erblich bedingten) periodischen Fieber-Erkrankungen ein und begründen die Bezeichnung als periodische Syndrome.

Die Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen gehören zu den autoinflammatorischen Erkrankungen. Immunologisch sind sie durch eine Fehlregulation des angeborenen Immunsystems gekennzeichnet (Hull et al 2003) und unterscheiden sich damit von den Autoimmunerkrankungen, die über das erworbene Immunsystem vermittelt werden.

Bei der autoinflammatorischen Fehlregulation spielt das sogenannte Inflammasom eine zentrale Rolle. Das Inflammasom ist ein intrazellulärer Proteinkomplex, d.h. ein in der Zelle liegender Eiweißkomplex, der sich aus Cryopyrin, Caspase 1, Cardinal und dem Apoptose-assoziierten speck-like-Protein zusammensetzt. Das Inflammasom besitzt eine Domain, die Caspase aktiviert, und eine Rekrutierungsdomain. Es spaltet die Interleukin-Vorstufe pro-IL-1 und setzt dadurch reifes Interleukin-1 frei (Dinarello 2004, Agostini et al 2004).

Im Ergebnis kommt es zu einer unkontrollierten, massiv überschießenden Bildung des pro-inflammatorischen, entzündungsauslösenden und entzündungsverstärkenden Zytokins Interleukin-1ß (IL-1ß) mit einer exzessiven, multisystemischen, d.h. zahlreiche Organsysteme betreffenden Entzündung, die sich in den typischen Symptomen der Cryopyrin-Assoziierten Symptome wiederspiegelt (Dinarello 2004).

Charakteristisch sind im Bereich der Haut wiederkehrende oder anhaltende Urtikaria-artige (nesselsucht-artige) Hautausschläge, im Bereich des Bewegungssystems Arthralgien (Gelenkschmerzen) und Arthritiden (Gelenkentzündungen), Myalgien (Muskelschmerzen), außerdem knöcherne Veränderungen mit Verformungen der Knochen, sowie im Bereich des Nervensystems eine entzündliche Nerven- und Gehirnbeteiligung, die sich mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen äußert, aber auch mit zunehmendem Hörverlust und Visusverlust einhergehen kann, d.h. einem Verlust der Sehfähigkeit. Allgemeinsymptome sind wiederkehrendes, periodisches Fieber sowie Unwohlsein und eine allgemeine Schwäche, Müdigkeit, schnelle Erschöpfung sowie eine verringerte Belastbarkeit. Im Labor finden sich Zeichen einer ausgeprägten systemischen Entzündung, insbesondere Erhöhungen der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des c-reaktiven Proteins (CRP) und weiterer Akute-Phase-Proteine wie Serum-Amyloid-A (SAA) sowie Leukozytose, d.h. Erhöhung der Zahl der weißen Blutkörperchen.

Erhöhte SAA-Spiegel im Serum gehen mit einer sekundären (SAA-) Amyloidose (einer Ablagerung von Amyloid, einem pathologischen Eiweißkörper) und Nierenversagen einher. Das Risiko für die Entwicklung einer Amyloidose ist innerhalb der CAPS-Subgruppen unterschiedlich hoch. Während es bei FCAS mit 2% angesetzt wird, erreicht diese schwere Komplikation bei MWS bis zu 25% (Hoffman et al 2001, Pithukpakorn et al 2006, Van der Hilst et al 2005, Hawkins et al 2004).

Das klinische Spektrum der Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome ist weit und reicht in einem Kontinuum von der vergleichsweise milden Formen des Familiären Kälte-Assoziierten Syndroms (FCAS) bis hin zu der schwersten, bereits im Säuglingsalter beginnenden Form des NOMID/CINCA-Syndroms (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome). Dabei können Überlappungen zwischen den einzelnen Subdiagnosen bzw. Krankheitsbildern auftreten.

FCAS verläuft dabei typischerweise chronisch mit punktuellen Schüben, die durch Kälte (z.T. reicht schon ein klimatisierter Raum) ausgelöst werden. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) zeigt eher konstante Symptome mit episodisch auftretenden Schüben, die unerwartet und unvorhersehbar sowie unvorhersagbar auftreten. Häufige Komplikation des MWS ist ein fortschreitender Hörverlust. NOMID/CINCA manifestieren sich mit neurologischen Symptomen (chronische aseptische Meningitis, d.h. nicht-infektiöse Hirnhautentzündung, Papillenödem, d.h. Anschwellung der Papille (Austrittsstelle des Sehnervs) im Auge, erhöhter Hirndruck mit Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, geistiger Retardierung/Zurückbleiben des Intellekts, Lernschwäche). Im Bereich der Knochen kommt es zu einem unkontrollierten, vermehrtem Knochenwachstum im Bereich der Wachstumsfugen mit entsprechenden Verformungen und Fehlstellungen. Unbehandelt oder unzureichend behandelt sterben ca. 20% der NOMID/CINCA-Kinder vor Erreichen des Erwachsenenalters.

Insgesamt sind die Cryopyrin-Assoziierten Syndrome selten; ihre Inzidenz wird zusammengenommen auf 1:1.000.000 geschätzt.

Traditionell standen für die Therapie von CAPS lediglich cortisonfreie Entzündungshemmer (NSAR), Corticosteroide (Cortison) und Antihistaminika zur Verfügung, die in der Regel jedoch nur wenig oder überhaupt nicht wirksam waren (Hoffman et al 2001, Pithukpakorn et al 2006).

Mit der Entdeckung des Inflammasoms und der zentralen Bedeutung von Interleukin-1ß in der Pathogenese der Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome eröffnete sich erstmals die Möglichkeit einer gezielten Therapie. Erste, zunächst kleine, offene Studien mit dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL- 1Ra) Anakinra führten zu einem raschen und überzeugenden therapeutischen Ansprechen (Hawkins et al 2004, Hoffman et al 2004, Goldbach-Mansky et al 2006). Sie belegten damit nicht nur durch die Wirkung der Interleukin-1-Blockade, daß das theoretische Modell für die Ätiologie und Pathogenese von CAPS stimmte, sondern induzierten weitere, nun größere klinische Studien zur IL-1-Hemmung bei diesen Krankheitsbildern.

Durch die Einführung dieser neuen Therapiekonstrukte mit Interleukin-1-Hemmern (IL-1-Hemmern) wie Anakinra, Canakinumab oder Rilonacept, die die überschießende Interleukin-1-Bildung gezielt eliminieren, haben sich die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung von CAPS dramatisch verbessert. Bei den meisten Patienten kommt es unter dieser Therapie bereits innerhalb weniger Stunden zu einer erheblichen symptomatischen Besserung, in der Folge hält der Therapieeffekt dann dauerhaft an. In klinischen Studien ist nicht nur die überragende Wirksamkeit dieses Behandlungsprinzips belegt, sondern auch die anhaltende Wirkung über Beobachtungszeiträume von bis zu 60 Monaten (vgl. dazu auch unsere Seite: Studien zur Il-1-Blockade bei CAPS).

Bei den meisten Patienten kommt es zu einer fast vollständigen Rückbildung der Symptome (Goldbach-Mansky et al 2006, Goldbach-Mansky 2011, Kitley et al 2010, Kuemmerle-Deschner JB, et al. 2011, Hoffman et al 2004). Kinder mit schwerem CAPS, erhöhtem Hirndruck und Lernschwierigkeiten zeigten eine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigungen und Verbesserung des Gehörs bis hin zu einer Rückbildung der Einschränkungen (Goldbach-Mansky 2011, Goldbach-Mansky et al 2006, Klein und Horneff 2011, Lepore et al 2010 Miyamae et al 2011, Neven et al 2011).

Der therapeutische Effekt hält allerdings nur so lange an, wie die entsprechenden Substanzen verabreicht werden. Da alle diese Therapiekonstrukte auf einer Hemmung oder Blockierung der überschießenden IL-1-Produktion beruhen, können sie zwar die Folgen der Fehlregulation des Inflammasoms beeinflussen, greifen aber in die eigentlich zugrundeliegende genetische Störung nicht ein. Deshalb ist bei CAPS eine lebenslange IL-1-blockierende Behandlung notwendig, wobei sich die Intensität der Therapie nach dem Verlauf und dem klinischen Bild richten kann.

CAPS bzw. Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome ist eine Sammlung von Krankheiten einschließlich:
Krankheit Symptome
FCAS: Familiäres kälteinduziertes<br />autoinflammatorisches Syndrom Fieberschübe von kurzer Dauer durch Kälteeinwirkung<br />Juckender, erhabener Ausschlag<br />Gelenkschmerzen (Arthralgie)
MWS: Muckle-Wells-Syndrom Fieber<br />Wiederkehrendes Auftreten von erhabenem, juckendem Ausschlag<br />Gelenkschmerzen (Arthralgie)<br />Unwohlsein<br />Hörverlust im Laufe der Jahre<br />Amyloidose (Ablagerung von abnorm veränderten Proteinen in<br />Körpergewebe)
NOMID: Neonatal-Onset Multisystem<br />Inflammatory Disease<br />CINCA: Chronisches infantiles neurokutaneo-<br />artikuläres Syndrom Fieber<br /><b>Haut</b><br />Erhabener, juckender Ausschlag bald nach der Geburt einsetzend<br /><b>Nervensystem</b><br />Veränderungen des Nervensystems unterschiedlichen<br />Schweregrades, die Alltagsaktivitäten beinträchtigen und<br />Behinderungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen können.<br />Dazu gehören:<br />Lernschwäche<br />Nichtinfektiöse Meningitis (Entündung der Hirnhaut und Rückenmark)<br />Erhöhter Hirndruck<br />Stauungspapille (Schwellung am Augenhintergrund)<br />Hirnatrophie (Schrumpfung des Gehirns)<br />Hörverlust<br /><b>Gelenke</b><br />Chronisch-entzündliche Arthropathie (Entzündung der Gelenke)<br />Skelettdysplasie (Kleinwuchs)<br />Ungewöhnliches Aussehen von Körper oder Gesicht

Literatur

Ätiologie, Pathogenese und klinisches Bild von Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen (CAPS)

  1. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forms an IL-1β-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 2004; 20: 319–25. Link
  2. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, Chae JJ, Watford WT, Hofmann SR, Stein L, Russo R, Goldsmith D, Dent P, Rosenberg HF, Austin F, Remmers EF, Balow JE Jr, Rosenzweig S, Komarow H, Shoham NG, Wood G, Jones J, Mangra N, Carrero H, Adams BS, Moore TL, Schikler K, Hoffman H, Lovell DJ, Lipnick R, Barron K, O'Shea JJ, Kastner DL, Goldbach-Mansky R. De novo CIAS1 mutations, cytokineactivation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrinassociated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002;46:3340–8 Link
  3. Aksentijevich I, D Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Le J, Kolodner RD, Moak Z, Chuang M, Austin F, Goldbach-Mansky R, Hoffman HM, Kastner DL. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1273-85. Link
  4. Dinarello CA. Unraveling the NALP-3/IL-1beta inflammasome: a big lesson from a small mutation. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4. Link
  5. Goldbach-Mansky R. Current status of understanding the pathogenesis and management of patients with NOMID/CINCA. Curr Rheumatol Rep. 2011 Apr;13(2):123-31. Link 
  6. Haas N, Kuster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria in a large kindred. Br J Dermatol 2004; 151: 99–104. Link
  7. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF.  Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004; 50: 607–12. Link
  8. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 615–20. Link
  9. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle–Wells syndrome. Nature Genet. 2001;29:301–305. Link 
  10. Hull KM, Shoham N, Chae JJ, Aksentijevich I, Kastner DL. The expanding spectrum of systemic autoinflammatory disorders and their rheumatic manifestations. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 61–9. Link
  11. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010;74:1267–1270. Link 
  12. Pithukpakorn M, Aksentijevich I, Toro JR. Autoinflammatory diseases: clinical and dermatologic features, genetics, pathogenesis and therapy. Adv Dermatol 2006; 22: 67–90.  Link
  13. Prieur AM. CINCA syndrome. Ophanet encyclopedia. October 2003. Link
  14. van der Hilst JC, Simon A, Drenth JP. Hereditary periodic fever and reactive amyloidosis. Clin Exp Med. 2005 Oct;5(3):87-98. Link

Anakinra bei CAPS

  1. Alexander T, Klotz O, Feist E, Ruther K, Burmester GR, Pleyer U. Successful treatment of acute visual loss in Muckle-Wells syndrome with interleukin 1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis 2005;64:1245–6. Link
  2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, Kim HJ, Brewer C, Zalewski C, Wiggs E, Hill S, Turner ML, Karp BI, Aksentijevich I, Pucino F, Penzak SR, Haverkamp MH, Stein L, Adams BS, Moore TL, Fuhlbrigge RC, Shaham B, Jarvis JN, O'Neil K, Vehe RK, Beitz LO, Gardner G, Hannan WP, Warren RW, Horn W, Cole JL, Paul SM, Hawkins PN, Pham TH, Snyder C, Wesley RA, Hoffmann SC, Holland SM, Butman JA, Kastner DL. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1β inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581–92. Link
  3. Granel B, Serratrice J, Disdier P, Weiller PJ. Dramatic improvement with anakinra in a case of chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) syndrome. Rheumatology (Oxford) 2005;44:689-90. Link
  4. Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348:2583–4. Link
  5. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12. Link
  6. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, Anderson JP, Wanderer AA, Firestein GS. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779–85. Link
  7. Klein AK, Horneff G. Improvement of sensoneurinal hearing loss in a patient with Muckle–Wells syndrome treated with anakinra. Klin Padiatr. 2011;222:266–268 Link
  8. Lepore L, Paloni G, Caorsi R, Alessio M, Rigante D, Ruperto N, Cattalini M, Tommasini A, Zulian F, Ventura A, Martini A, Gattorno M. Follow-up and quality of life of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes treated with Anakinra. J Pediatr. 2010 Aug;157(2):310-315. Link
  9. Lovell DJ, Bowyer SL, Solinger AM. Interleukin-1 blockade by anakinra improves clinical symptoms in patients with neonatal onset multisystem inflammatory disease. Arthritis Rheum 2005;52: 1283–6. Link 
  10. Miyamae T, Inaba Y, Nishimura G, Kikuchi M, Kishi T, Hara R, Kaneko U, Shinoki T, Imagawa T, Yokokta S. Effect of anakinra on arthropathy in CINCA/NOMID syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Mar 16;8:9. Link
  11. Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert N, Couloignier V, Pinto G, Pagnier A, Bodemer C, Bodaghi B, Tardieu M, Prieur AM, Quartier P. Long-term efficacy of the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease/ chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2011;62:258–267. Link
  12. E. Ramos, J. I. Aróstegui, S. Campuzano, J. Rius, C. Bousoño, J. Yagüe. Positive clinical and biochemical responses to anakinra in a 3-yr-old patient with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) Rheumatology (August 2005) 44 (8): 1072-1073. Link
  13. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, Kim HJ, Brewer C, Zalewski C, Wiggs E, Hill S, Turner ML, Karp BI, Aksentijevich I, Pucino F, Penzak SR, Haverkamp MH, Stein L, Adams BS, Moore TL, Fuhlbrigge RC, Shaham B, Jarvis JN, O'Neil K, Vehe RK, Beitz LO, Gardner G, Hannan WP, Warren RW, Horn W, Cole JL, Paul SM, Hawkins PN, Pham TH, Snyder C, Wesley RA, Hoffmann SC, Holland SM, Butman JA, Kastner DL. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355:581–592. Link
  14. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004; 50: 607–12. Link
  15. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, Anderson JP, Wanderer AA, Firestein GS. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779–85. Link
  16. European Medicines Agency (EMA): Assessment report Anakinra. Link

Canakinumab bei CAPS

  1. Hoffman HM, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum. 2008;58:2443–2452 Link
  2. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010;74:1267–1270. Link
  3. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, Hawkins PN, Tran TA, Bader-Meunier B, Hoyer J, Gattorno M, Gul A, Smith J, Leslie KS, Jiménez S, Morell-Dubois S, Davis N, Patel N, Widmer A, Preiss R, Lachmann HJ. Two-year results from an open-label, multicentre, Phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis. 2011;70:2095–2102. Link
  4. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360:2416–2425 Link

Rilonacept bei CAPS

  1. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, Weinstein SP, Belomestnov P, Yancopoulos GD, Stahl N, Mellis SJ. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Link
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