Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept: Zweijahresdaten der ATTAIN-Studie

Die ATTAIN-Studie (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders) wurde zunächst randomisiert, doppelblind mit Abatacept (Orencia®) vs. Placebo über sechs Monate durchgeführt. In der vorliegenden Publikation werden die Daten einer Verlängerungsstudie über zwei Jahre vorgestellt. Danach ist Abatacept auch im Verlauf über 2 Jahre anhaltend wirksam und gut verträglich.

(Mittwoch, 02.04.2008, Dr. Barbara Missler-Karger)

Bildnachweis Bristol-Myers Squibb: Abatacept ist ein Co-Stimulationsblocker und weist damit einen vollkommen neuen, von allen bisherigen Medikamenten unterschiedlichen Wirkmechanismus auf.

Die T-Zellen spielen eine grundlegende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der pathologischen Immunantwort, die der rheumatoiden Arthritis (RA) zugrunde liegt. Sie führt im weiteren Verlauf zu Entzündung und Gewebezerstörung. Nach der Erkennung eines Antigens benötigen die T-Zellen zur vollen Aktivierung zwei Signale. Das erste Signal besteht in der Interaktion des gebundenen Antigens mit einem T-Zellrezeptor.

Der am besten beschriebene Weg für das zweite, das co-stimulatorische Signal, ist die Bindung von CD80/86 Molekülen auf der Antigen-präsentierenden Zelle an den CD28-Rezeptor auf der T-Zelle. Die normale immunologische Antwort darauf besteht in der Ausschüttung von CTLA-4, das die weitere Aktivierung der Zelle unterbindet und so eine überschießende Immunantwort vermeidet. CTLA-4 ist homolog zu CD28, wird aber mit höherer Avidität an CD80/86 gebunden.

Abatacept ist ein humanes, lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) und einem Fragment des Fc-Anteils vom humanem Immunglobulin IgG1 besteht.
Abatacept ist das erste Medikament einer neuen Substanzklasse, das selektiv das CD80/86:CD28 co-stimulierende Signal moduliert.

In der ATTAIN-Studie wurden 391 Patienten, die unzureichenden auf einen TNF-alpha Blocker angesprochen hatten, sechs Monate lang randomisiert, doppelblind entweder mit Abatacept (N=258) oder Placebo (N=133) behandelt.

Nach Ablauf der sechs Monate konnten die Patienten in eine Langzeitverlängerung wechseln. Hier wurden die Placebopatienten ebenfalls auf Abatacept 10mg/Kg eingestellt. Wie in der Doppelblindphase konnten DMARDs weiter geführt werden.
Für die aktuelle Auswertung wurden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit  (ACR-Ansprechraten , DAS28[CRP], HAQ-Disability Index (HAQ-DI), Short-Form-36 (SF-36) Fragebogen u.a.) nach zwei Jahren erhoben.
218 Patienten aus der Abatacept- und 99 Patienten aus der Placebo-Gruppe (insgesamt 317) wurden in der Langzeitverlängerung mit Abatacept behandelt. 222 Patienten (70%) beendeten die offene Phase der Studie nach 18 Monaten.

Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen waren in der Doppelblind (DB)- und in der DB+offenen Phase der Studie vergleichbar. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten in der DB-Phase mit einer Häufigkeit von 25,6 / 100 Patientenjahre, in der kumulativen Gesamtstudie mit einer Häufigkeit 23,4 / 100 Patientenjahre auf.
Die ACR-Ansprechraten nach sechs Monaten bzw. zwei Jahren betrugen: ACR 20: 59,4% und 56,2%; ACR 50: 23,5% und 33,2%; ACR 70: 11,5% und 16,1%.
Die Lebensqualität gemessen mit dem HAQ-DI wurde nach sechs Monaten um 54,4%, nach zwei Jahren um 47,9% verbessert. Der Prozentsatz an Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS <=3,2) erreichen konnten, lag nach sechs Monaten bei 18,3% und wurde nach zwei Jahren auf 32,0% gesteigert. 11,1% der Patienten waren nach sechs Monaten Abatacept-Therapie in Remission (DAS <=2,6). Nach zwei Jahren war dieser Anteil auf 20,3% der Patienten gesteigert.

Die in der DP-Phase erzielten, klinisch relevante Verbesserungen im SF-36, bei Schmerzen, Fatigue und Schlafproblemen wurden ebenfalls über zwei Jahre erhalten. 

Fazit

Ungewöhnliche Sicherheitsaspekte wurden während der offenen Langzeitverlängerung nicht beobachtet. Die während der Doppel-Blind-Phase erzielten Besserungen der Symptome der RA, der körperlichen Funktionskapazität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität konnten bei dieser schwierig zu behandelnden Patientenpopulation unter der Therapie mit Abatacept über zwei Jahre erhalten werden.

 
Literatur und Links

M C Genovese, M Schiff, M Luggen, J-C Becke, R Aranda, J Teng, T Li, N Schmidely, M Le Bars, M Dougados
Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy
Ann Rheum Dis 2008;67 547-554
Abstract

Weitere Literatur

Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M
Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition.
N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23
Abstract

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