Wirksamkeit und Verträglichkeit nach Umstellung von einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat auf die Kombination beider Arzneimittel

Die Therapie der rheumatoiden Arthritis mit dem TNF-alpha Blocker Etanercept (Enbrel®) ist sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit Methothrexat (MTX) zugelassen. In der Verlängerung der TEMPO-Studie wurde kürzlich untersucht, wie sich das Hinzufügen von Etanercept zu MTX bzw. von MTX zu Etanercept auf Wirksamkeit und Sicherheit auswirkt.

(Montag, 29.10.2007, Dr. Barbara Missler-Karger)

Etanercept bindet TNF-alpha

Methodik
Die Patienten (N=227) wurden offen über 52 Wochen mit Etanercept 25 mg zweimal pro Woche und oralem MTX bis zu 20 mg / Woche behandelt. Sie hatten zuvor eine Dreijahresstudie abgeschlossen, in der sie entweder MTX, Etanercept oder die Kombination von beiden Arzneimitteln erhalten hatten. Endpunkte waren der Disease Activity Index (DAS) und das Ansprechen nach den EULAR-Kriterien.

Ergebnisse
Die Patienten, die bereits eine Kombinationstherapie erhalten hatten (N=96), zeigten zu Beginn der neuen Studie eine niedrigere Krankheitsaktivität. Patienten, die zuvor mit einer Monotherapie mit MTX (N=55) bzw. Etanercept (N=76) mit anschließender Kombinationstherapie behandelt worden waren, wiesen initial eine moderate Krankheitsaktivität auf.

Die größte Verbesserung während der 52 Studienwochen bei den DAS Remissionsraten wurde bei den Patienten erzielt, die zu ihrer bestehenden MTX-Monotherapie zusätzlich mit Etanercept therapiert wurden (von 23,6% auf 41,8%).

Aber auch die Patienten, die zuvor bereits mit der Kombination behandelt worden waren, erfuhren noch eine weitere Besserung (von 37,6% auf 50,5%). Am Studienende wurde in der Patientengruppe, die erst nachträglich zu ihrer MTX-Monotherapie zusätzlich Etanercept erhalten hatte, die schlechteste Remissionsrate evaluiert, (von 26,7% auf 37,3%).

Ein Unterschied zwischen den DAS und den EULAR Responsekriterien wurde nicht gesehen. Auch wurden keine neuen Aspekte zur Sicherheit der Etanercept-Therapie beobachtet.

Schlussfolgerung
Patienten, die nur teilweise auf eine Monotherapie mit MTX oder Etanercept angesprochen hatten, erfuhren eine bessere Wirksamkeit mit der Kombinationstherapie. Das Therapieansprechen in der initialen Kombinationsgruppe wurde während des vierten Studienjahres erhalten oder noch verbessert. Die Studie liefert weitere Argumente für den besseren therapeutischen Effekt der Kombination von Etanercept mit MTX bei Patienten, die unter der Monotherapie mit einer der beiden Substanzen noch eine mäßig aktive RA zeigen.

Literatur und Link

D van der Heijde, G Burmester, J Melo-Gomes, C Codreanu, E Martin Mola, R Pedersen, B Freundlich and D J Chang
The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy
Ann Rheum Dis. Published Online First: 29 August 2007.
Abstract

 

weitere Informationen zur TEMPO Studie auf rheuma-online:

 

rheuma-news: Therapeutischer Durchbruch bei der rheumatoiden Arthritis: Unter der Kombination von Etanercept und Methotrexat im Röntgenbild Zeichen einer Heilung

Therapeutischer Durchbruch bei der rheumatoiden Arthritis: Unter der Kombination von Etanercept und Methotrexat im Röntgenbild Zeichen einer Heilung

In der TEMPO-Studie konnte unter der Kombinationstherapie aus Etanercept (Enbrel) mit Methotrexat (Mtx) nicht nur ein vollständiger Stopp, sondern bei einem Teil der Patienten sogar ein Rückgang der im Röntgenbild sichtbaren Gelenkveränderungen gezeigt werden. Die Studie liefert damit bahnbrechende Ergebnisse bei der Therapie einer schweren, aktiven und fortschreitenden rheumatoiden Arthritis und nährt die Hoffnung weiter, daß diese Erkrankung mit den modernen therapeutischen Möglichkeiten zunehmend besser kontrolliert werden kann.

(22 Mär 2004, Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer)    Bei Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis und einer fortschreitenden Gelenkdestruktion unter einer Therapie mit konventionellen langwirksamen Antirheumatika („Basistherapeutika“, DMARDs) ist Etanercept (Enbrel) wirksamer als Methotrexat (Mtx, z.B. Lantarel) bei der Hemmung der radiologisch sichtbaren Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis.

Dies ist das wesentliche Ergebnis der TEMPO-Studie (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) für die Therapie der rheumatoiden Arthritis, die erstmals auf dem europäischen Rheumatologenkongress (EULAR) im Juni 2003 in Lissabon vorgestellt wurde (van der Heijde et al. 2003) und die jetzt als Originalpublikation veröffentlicht wurde.

In diese doppel-blinde, randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen wurden insgesamt 682 Patienten mit fortgeschrittener rheumatoider Arthritis, die auf eine vorhergehende langwirksame antirheumatische Therapie mit mindestens einem konventionellen DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten und bei denen es unter dieser Therapie zu einem radiologischen Progress der Erkrankung gekommen war, d.h. einem Fortschreiten der im Röntgenbild sichtbaren Gelenkzerstörung.

Die Studienteilnehmer wurden auf drei Studienarme randomisiert, d.h. nach Zufallskriterien auf drei Therapiegruppen aufgeteilt.

Die erste Gruppe erhielt Methotrexat als Monotherapie in einer wöchentlichen Dosis bis 20 mg (mittlere Dosis 17 mg pro Woche), die zweite Gruppe 2 x 25 mg wöchentlich Etanercept als Monotherapie und die dritte Gruppe Etanercept und Methotrexat in denselben Dosierungen als Kombinationstherapie (mittlere Methotrexat-Dosis in dieser Gruppe ebenfalls 17 mg pro Woche).

Das mittlere Alter der Studienteilnehmer lag bei 53 Jahren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug 6.6 Jahre (mit einer Spanne von 6 Monaten bis 20 Jahren).

Das klinische Ansprechen wurde über die Response-Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) bestimmt. Dabei wurde als primärer Studienendpunkt für die Krankheitsaktivität die Fläche unter der Kurve über die ersten 24 Wochen festgelegt.

Die Monotherapie mit Etanercept war der Monotherapie mit Methotrexat signifikant überlegen. Noch wirksamer als die Etanercept-Monotherapie war die Kombinationstherapie von Etanercept mit Methotrexat.

Hinsichtlich der radiologischen Progression hemmte die Monotherapie mit Etanercept das weitere Fortschreiten besser als die Monotherapie mit Methotrexat. Am besten waren auch die Ergebnisse unter einer Kombinationstherapie aus Methotrexat mit Etanercept.

Ausgewertet wurden bislang die Daten über einen Studienzeitraum von einem Jahr. Dabei wurde bei 68% der Patienten durch die alleinige Therapie mit Etanercept (Enbrel-Monotherapie) ein kompletter Stillstand der Erkrankung erzielt (kein weiterer radiologischer Progress) gegenüber bei nur 57% durch die Therapie mit Methotrexat. Die Kombination von Methotrexat mit Etanercept führte sogar bei 80% der Patienten zu einem kompletten Halt der radiologischen Progression.

Unter der Kombinationstherapie wurde sogar ein negativer Wert für die Veränderung im Sharp-Score erzielt, d.h. es ließ sich ein Rückgang der radiologisch sichtbaren Veränderungen im Sinne eines Heilungsprozesses zeigen.

Prof. Désirée van der Heijde (Universität Maastricht), die die Auswertung der radiologischen Daten in der TEMPO-Studie vornahm, bewertet die Ergebnisse unter einer Therapie mit Etanercept als diejenige mit den besten bisher bekannten radiologischen Ansprechraten:

„Die radiologischen Daten der TEMPO-Studie beweisen, dass Enbrel als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat einen deutlich positiveren Einfluss auf die Hemmung der Gelenkzerstörung hat als die alleinige Behandlung mit den besten bisher bekannten radiologischen Ansprechraten. Dies ist besonders wichtig, da die rheumatoide Arthritis eine chronisch-progressive und zur Invalidität führende Erkrankung ist.“

Professor Lars Klareskog, Professor für Rheumatologie am Karolinska-Institut in Stockholm und Erstautor der TEMPO-Studie kommentiert die Wirksamkeit von Etanercept ähnlich (Mayor 2004):

„Dies ist das erste Mal, daß in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie gezeigt werden konnte, daß sich bei einer manifesten rheumatoiden Arthritis in einer Gruppe von Patienten die Erosionen im Laufe der Zeit bessern können. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß es biologisch und klinisch möglich ist, an den Gelenken, die durch die Erkrankung zerstört worden sind, einen Heilungsprozeß einzuleiten.“

("This is the first demonstration in a randomised, controlled clinical trial that erosions in established rheumatoid arthritis can improve in a group of patients over time. The results suggest that repair of joints destroyed by the disease may be a biological and clinical possibility.")

“Die Ergebnisse bestätigen außerdem, daß günstige Wirkungen auch noch bei Patienten erzielt werden können, deren Erkrankung sich bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet – mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von sieben Jahren. Es ist anzunehmen, daß Patienten mit einer kürzeren Krankheitsdauer sogar noch stärker von einer solchen Therapie profitieren.“

("Results also confirmed that beneficial effects could be obtained in patients with rather advanced disease—with an average duration of seven years. It would be expected that patients with earlier disease might do even better.")

Literatur:

Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators.

Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial.

Lancet 2004 Feb 28;363(9410):675-81.

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