Fragen und Antworten

Der M. Bechterew ist in erster Linie eine entzündliche Wirbelsäulenerkrankung. Neben der Beteiligung der Wirbelsäule einschließlich der Kreuz-Darmbein-Gelenke kommt es aber typischerweise bei einer größeren Zahl von Patienten auch zu Symptomen außerhalb der Wirbelsäule. Man nennt dies die extravertebralen Manifestationen des Bechterew.

Dazu gehören

- Gelenkentzündungen (Arthritis), dabei sind typischerweise große Gelenke der unteren Körperhälfte betroffen (am häufigsten die Hüfte und das Kniegelenk), daneben aber auch kleine Gelenke. Wenn ein ganzer Finger oder ein ganzer Zeh geschwollen sind, so dass es fast wie eine Wurst aussieht (man nennt dies nicht besonders charmant auch „Wurstfinger“ oder „Wurstzeh“) liegt eine sogenannte Daktylitis vor, die ebenfalls für den M. Bechterew und insbesondere auch verwandte Erkrankungen aus der Gruppe der seronegativen Spondarthritiden charakteristisch ist.

- Achillessehnenentzündungen (Achillotenosynovitis, Achillobursitis), die ohne besonderen Anlaß entstehen, quasi "aus heiterem Himmel"

- Regenbogenhautentzündungen am Auge (Iritis)

- Entzündliche Fersensporne

Viele Patienten mit einem M. Bechterew haben keine Entzündungszeichen im Blut (z.B. findet man bei ihnen weder eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) noch ein erhöhtes c-reaktives Protein(CRP), obwohl der M. Bechterew eine entzündlich-rheumatische Erkrankung ist. Das Fehlen solcher Entzündungszeichen im Blut ist bei einigen Patienten der Grund dafür, daß die Diagnose z.T. erst sehr spät oder manchmal auch gar nicht gestellt wird.

Ebenfalls sieht man zu Krankheitsbeginn auch noch nicht die typische Entzündung der Kreuz-Darmbein-Gelenke (Sakroileitis) im Röntgenbild. Besteht auf Grund der anderen Symptome oder Befunde der dringende Verdacht auf das Vorliegen eines M. Bechterew (oder auch auf eine verwandte Erkrankung aus der Obergruppe der seronegativen Spondarthritiden, helfen manchmal zusätzliche Röntgen-Untersuchungen (z.B. Schichtaufnahmen der Kreuz-Darmbein-Gelenke oder computertomographische Untersuchungen) weiter. Wir sind damit allerdings aus Gründen der Strahlenbelastung sehr zurückhaltend.

Häufig wird zur Diagnosesicherung die Durchführung eines Knochenszintigramms (auch "Szintigraphie" genannt) empfohlen. Ist diese Untersuchung positiv, ist dies ein wichtiger Baustein für die Diagnose. Man muß allerdings wissen, daß die Szintigraphie oft keine Entzündungszeichen aufweist, auch wenn eine aktive Bechterew-Erkrankung vorliegt. Ein sogenannter "negativer" Befund einer Knochenszintigraphie schließt damit einen M. Bechterew nicht aus.

Eine zunehmend verwendete Methode gerade auch in der Frühdiagnostik des M. Bechterew ist die Kernspin-Tomographie. Mit der Kernspin-Tomographie können Entzündungen der Kreuz-Darmbein-Gelenke sehr viel früher als mit der normalen Röntgenuntersuchung festgestellt werden. Andererseits gelten für die Kernspin-Tomographie ähnliche Einschränkungen wie für die Knochen-Szintigraphie, d.h. ein unauffälliger Befund bei der Kernspin-Tomographie schließt einen M. Bechterew ebenfalls nicht aus.

Die Therapie des M. Bechterew hat die folgenden wesentlichen Elemente:

1. Symptomatische Therapie

Unter einer symptomatischen Therapie versteht man die Linderung bzw. Beseitigung der aktuell vorliegenden Beschwerden. In der Regel stehen dabei die entzündungsbedingten Schmerzen im Vordergrund, außerdem die damit einhergehende Beeinträchtigung der körperlichen Funktionsfähigkeit ("Funktionskapazität"). Mittel der Wahl zur Behandlung dieser Probleme sind cortisonfreie Entzündungshemmer („nicht-steroidale Antirheumatika“, NSAR, also Medikamente, die die Entzündung bekämpfen und die damit zusammenhängenden Schmerzen verringern. Wenn die Entzündung sehr stark ist und cortisonfreie Entzündungshemmer nicht ausreichend wirken, kommt man um Cortison nicht herum.

2. Krankengymnastik und Bewegungstherapie

Entzündungsbedingte Schmerzen nehmen typischerweise in Ruhe zu und bessern sich bei Bewegung. Durch Krankengymnastik und eine regelmäßige Bewegungstherapie lassen sich deshalb die Schmerzen oft sehr günstig beeinflussen. Krankengymnastik hat außerdem das wichtige Ziel, eine Versteifung der Wirbelsäule oder der Gelenke zu verhindern. Bei vielen Patienten mit einem M. Bechterew ist jedoch die alleinige krankengymnastische Behandlung nicht ausreichend, da es meistens nicht gelingt, mit den zeitlich ja doch begrenzten krankengymnastischen Maßnahmen einer Entzündung entgegenzuwirken, die sich 24 Stunden am Tag im Körper befindet. Außerdem ist es gerade in Schüben und bei starken Schmerzen oft nicht möglich, eine Bewegungstherapie in dem Umfang durchzuführen, der notwendig wäre, um drohenden Funktionseinschränkungen entgegenzuwirken. Es ist deshalb oft sinnvoll, Krankengymnastik mit einer medikamentösen Therapie zu kombinieren bzw. die Krankengymnastik unter dem "Schutz" einer entzündungshemmenden medikamentösen Therapie durchzuführen.

3. Physikalische Therapie

Streng genommen ist auch Krankengymnastik und Bewegungstherapie eine physikalische Therapie. Unter physikalischer Therapie wird jedoch häufig die Behandlung mit den übrigen physikalischen Maßnahmen wie Wärme und Kälte, Massage, Bädern, Ultraschall, elektrischen Strömen etc. verstanden. Diese Behandlungsmethoden dienen in erster Linie ebenfalls der Verringerung aktueller Symptome; eine grundsätzliche Beeinflussung der zugrundeliegenden Grundproblematik ("systemische" Entzündung) läßt sich mit ihnen ebenso wenig erzielen wie mit Krankengymnastik oder Bewegungstherapie. Die angeführten Methoden können aber in z.T. erheblichem Maße dazu beitragen, Schmerzen zu lindern und Funktionseinschränkungen zu verhindern oder zu verbessern. Sie sind deshalb eine wichtige Säule in einem breiter angelegten therapeutischen Gesamtkonzept.

4. Ergotherapie

Die Ergotherapie dient zum einen dazu, durch gezielte Maßnahmen wie Gelenkschutztraining oder Rückenschutztraining einer Schädigung der Wirbelsäule oder der Gelenke vorzubeugen. Ein zweiter wesentlicher Schwerpunkt der Ergotherapie ist die funktionelle Therapie. Darunter versteht man eine Behandlung, mit der bereits eingetretene Funktionsverluste oder Behinderungen wieder rückgängig gemacht werden sollen. Die funktionelle Therapie hat fließende Übergänge zu bestimmten Behandlungsmethoden der Krankengymnastik. Eine weitere wichtige Aufgabe der Ergotherapie besteht darin, Patienten zu helfen, bei denen es durch die Erkrankung zu dauerhaften Einschränkungen der funktionellen Kapazität und Behinderungen im Alltagsleben gekommen ist. Oft sieht man dies bei Patienten, bei denen die Diagnose erst nach vielen Krankheitsjahren gestellt wurde oder die unzureichend behandelt wurden. In diesen Situationen erfolgt zunächst mit speziellen Tests (z.B. Fragebögen und Funktionstests) eine genaue Analyse der vorherrschenden Probleme und dann im Anschluß eine Problemlösung, z.B. durch Versorgung mit Hilfsmitteln oder auch Vorschlägen zu Veränderungen am Arbeitsplatz oder in der Wohnung.

5. Langwirksame antirheumatische Therapie

Unter einer langwirksamen antirheumatischen Therapie versteht man eine Behandlung, die nicht nur kurzfristig die Symptome lindert, sondern langfristig in den Krankheitsprozeß eingreift und die Erkrankung nach Möglichkeit in eine dauerhafte Remission bringt, d.h. einen Zustand herbeiführt, in dem der Patient beschwerdefrei ist und der Arzt bei seinen Untersuchungen keine Krankheitszeichen mehr feststellen kann.

Bei anderen rheumatischen Erkrankungen wie beispielsweise der chronischen Polyarthritis / rheumatoiden Arthritis gibt es mittlerweile gesicherte Therapiekonzepte für die langwirksame antirheumatische Therapie. Beim M. Bechterew sind die Erfahrungen mit einer langwirksamen antirheumatischen Therapie geringer, außerdem ist es noch nicht eindeutig geklärt, welcher Patient mit einem M. Bechterew eine langwirksame antirheumatische Therapie bekommen sollte und welcher nicht.

Bei uns gilt der Grundsatz, genau wie bei der chronischen Polyarthritis und anderen, vergleichbaren Erkrankungen auch beim M. Bechterew eine langwirksame antirheumatische Therapie immer dann einzusetzen, wenn die Erkrankung durch die oben genannten Maßnahmen nicht ausreichend kontrolliert werden kann und wenn insbesondere auch anhaltend Entzündungszeichen nachweisbar sind (z.B. erhöhte Blutsenkung oder erhöhtes c-reaktives Protein.

Weitere Gründe für eine langwirksame antirheumatische Therapie sind ein rasches Fortschreiten der Erkrankung oder auch Organbeteiligungen, z.B. häufige Regenbogenhautentzündungen (Iritis) mit der Gefahr dauerhafter Augenschädigungen.

Die Auswahl der Medikamente orientiert sich an den Erfahrungen, die mit der langwirksamen antirheumatischen Therapie bei einer chronischen Polyarthritis oder auch der Psoriasisarthritis gemacht wurden; dabei verschieben sich allerdings die Gewichtungen etwas.

So deuten die vorliegenden Daten darauf hin, Sulfasalazin als das langwirksame antirheumatische Mittel der ersten Wahl bei M. Bechterew einzusetzen; weitere Beobachtungen lassen vermuten, daß beispielsweise eine Goldtherapie nur einen geringen oder sogar keinen Einfluß auf die Entzündungen im Bereich der Wirbelsäule hat, allerdings eine gute Wirkung bei einer entzündlichen Mitbeteiligung der sogenannten peripheren Gelenke (z.B. Fingergelenke, Handgelenke, Zehengelenke etc.) hat.

Die Entscheidung für das richtige langwirksame Antirheumatikum bei einem M. Bechterew hängt deshalb auch stark von der Art der Erkrankung und den im Vordergrund stehenden Krankheitsmanifestationen ab.

5. Therapie mit TNF-alpha-Blockern

Wenn die übliche Therapie mit Medikamenten aus der Gruppe der cortisonfreien Entzündungshemmer („nicht-steroidale Antirheumatika“, NSAR) sowie weitere flankierende Maßnahmen wie Krankengymnastik und physikalische Therapie nicht ausreichen, um die Symptome eines M. Bechterew zu kontrollieren, muß über den Einsatz von TNF-alpha-Hemmern nachgedacht werden.

Für die Therapie des M. Bechterew liegen aus klinischen Studien die umfangreichsten Erfahrungen mit der TNF-alpha-Blocker-Therapie derzeit für Infliximab (Remicade) vor. Positive Ergebnisse zeigen die klinischen Studien auch für Etanercept (Enbrel).

Mit Wirkung vom 21. Mai 2003 und der europaweiten Zulassung der Anti-TNF-alpha-Infusion Remicade (Infliximab) wurde auch in Deutschland der erste TNF-alpha-Blocker zur Therapie von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew) zugelassen.

Remicade ist gemäß der Zulassung indiziert zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis bei Patienten mit schwerer Wirbelsäulensymptomatik und erhöhten serologischen Entzündungsparametern, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Die Dosierung der Infusionen beträgt bei Patienten mit M. Bechterew 5 mg/kg Körpergewicht Remicade in den Wochen 0, 2 und 6 und dann jeweils alle 6 - 8 Wochen. Eine begleitende Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (z.B. Methotrexat) zusätzlich zu Remicade ist bei der Therapie des M. Bechterew nicht notwendig.

Die Zulassung von Remicade für die Therapie von Spondylarthropathien wurde wesentlich aus Deutschland vorangetrieben. Insbesondere den bahnbrechenden Studien von Prof. Dr. med. Jürgen Braun und Prof. Dr. med. Jochen Sieper sowie ihrem Team vom Klinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin ist es zu verdanken, dass mit dem Therapieprinzip der TNF-alpha-Blockade für die Behandlung des M. Bechterew völlig neue therapeutische Dimensionen eröffnet wurden.

Die Ergebnisse der klinischen Studien aus Berlin und anderen Zentren zeigen, daß Infliximab bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis schnell und anhaltend

- die Schmerzen lindert

- die Beweglichkeit der Wirbelsäule steigert

- die entzündliche Krankheitsaktivität reduziert

- die Lebensqualität verbessert.

Eine aktuelle Studie belegt die anhaltende Wirkung auch über einen Studienzeitraum von einem Jahr. In dieser Studie, die die Untersuchung der Langzeitwirkung einer Therapie mit Infliximab (Remicade) bei ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew) zum Ziel hatte, wurden 67 Patienten aus einer vorhergehenden randomisierten, kontrollierten Studie mit initial 70 Patienten (Braun J et al., Lancet 2002;359:1187-93) in einem offenen Design für insgesamt ein Jahr mit Infliximab weiterbehandelt.

Die Therapie erfolgte in der placebo-kontrollierten ersten Studienphase als Monotherapie mit Infliximab in einer Dosierung von 5 mg pro kg Körpergewicht bzw. mit Placebo über 12 Wochen. Die Infusionen erfolgten zu drei Zeitpunkten (Woche 0, 2 und 6).

Für die Fortsetzung der Studie erhielten alle Patienten in Woche 12 eine Infliximab-Infusion mit 5 mg pro kg Körpergwicht. Danach bekamen die Patienten aus der Placebo-Gruppe in der Woche 14 eine zusätzliche Infusion mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht. Anschließend wurden alle Patienten mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht jeweils in 6-wöchigen Abständen weiterbehandelt.

Die Ergebnisse der Studie zeigen, daß Insgesamt war die Wirksamkeit von Remicade bei der Therapie der ankylosierenden Spondylitis gut ist. Nach einem Jahr befanden sich noch 54 Patienten in der Studie (77% Completers).

Die Patienten aus der Placebo-Gruppe erzielten 6 Wochen nach dem Wechsel auf Infliximab eine 49% Verbesserung im BASDAI-Score (der BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ist das Standardinstrument für die Messung der Krankheitsaktivität bei einer ankylosierenden Spondylitis) und erreichten damit fast die Werte der Patienten, die über den gesamten vorhergehenden Studienzeitraum mit Remicade behandelt worden waren (56% Verbesserung).

Die Reduktion der Krankheitsaktivität konnte über den gesamten Studienzeitraum für alle gemessenen outcome-Parameter aufrecht erhalten werden. Bei der Auswertung der Patienten, die sich bei Studienende noch in der Studie befanden (Completer-Analyse), wurde eine kontinuierliche und anhaltende Verbesserung im Behandlungsverlauf beobachtet. Im Mittel (+SD) betrug der BASDAI zu Beginn der Extensionsstudie (Woche 0) 6.5+1.3, in Woche 12 3.2+1.8 und in Woche 54 2.5+1.8.

16 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus (23%), davon 11 wegen Nebenwirkungen, 2 wegen unzureichender Wirksamkeit der Therapie und 3 aus anderen Gründen einschließlich Non-Compliance.

Schwerwiegende Nebenwirkungen unter der Infliximab-Behandlung waren selten.

Allerdings musste in einem Fall die Remicade-Therapie wegen einer Tuberkulose beendet werden, in einem weiteren Fall wegen einer allergischen Reaktion in der Lunge (allergische Granulomatose), in 4 Fällen wegen Autoimmunreaktionen (dreimal Entwicklung einer symmetrischen Polyarthritis in Verbindung mit dem Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) sowie in einem weiteren Fall Entwicklung eines sogenannten lupus tumidus.

Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Infliximab einen Durchbruch bei der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis darstellt. Allerdings weisen sie einschränkend darauf hin, dass diese Behandlung aber wegen der potentiellen Risiken vorzugsweise in Kooperation mit rheumatologischen Zentren durchgeführt werden sollte, die mit dieser Therapie über eine entsprechende Erfahrung verfügen.

Erste Erfahrungen aus kllinischen Studien liegen bei der Therapie des M. Bechterew auch für den zweiten in Deutschland zugelassenen TNF-alpha-Blocker Etanercept (Enbrel) vor. Derzeit gilt die Zulassung von Enbrel in Deutschland allerdings nur für die rheumatoide Arthritis (chronsiche Polyarthritis) einschließlich der schwerverlaufenden frühen rheumatoiden Arthritis, die juvenile rheumatoide Arthritis und die Psoriasisarthritis. In den USA wurde darüber hinaus im Januar 2003 die Zulassungserweiterung für den M. Bechterew beantragt.

Dieser Antrag auf Zulassungserweiterung gründet sich auf drei klinische Studien einschließlich einer Phase-III-Studie an insgesamt 277 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, in denen zusammen 138 Patienten mit Enbrel in einer Dosierung von 2 x 25 mg pro Woche über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. Der primäre Endpunkt dieser Phase-III-Studie war die prozentuale Verbesserung der Krankheitsaktivität der ankylosierenden Spondylitis anhand der Ankylosing Spondylitis Response Criteria, einem zusammengesetzten Index, der die Einzelkomponenten Rückenschmerz, Inflammation und funktionelle Kapazität beinhaltet. Die Resultate dieser Studie bestätigten die Ergebnisse aus einer vorhergehenden Phase-II-Studie.

Die Ansprechrate auf Enbrel war in diesen Studien sehr gut. Bei einigen Patienten kam es dabei sehr rasch, z.T. bereits nach den ersten Injektionen, d.h. innerhalb von 2 Wochen, zu einem Rückgang der Schmerzen und der Morgensteifigkeit. Fast 60% der Patienten zeigten bei Beendigung der Studie ein therapeutisches Ansprechen gegenüber 23% in der Placebo-Gruppe. Als erste klinische Medikamenten-Studie überhaupt konnte die Phase-III-Studie zu Etanercept darüber hinaus einen positiven Effekt der Therapie im Hinblick auf eine Verbesserung der Wirbelsäulenbeweglichkeit nachweisen.

In der vorhergehenden US-amerikanischen Studie wurden in einem randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studiendesign 40 Patienten mit ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew) über 4 Monate entweder mit Etanercept (Enbrel) oder mit Placebo behandelt. Alle Patienten litten an einer aktiven Erkrankung und hatten auf die vorausgehenden traditionellen Behandlungsmethoden nicht ausreichend angesprochen.

Primärer Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Score aus Morgensteifigkeit, Rückenschmerz, Funktionskapazität, Gelenkschwellung sowie globaler Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten.

Die Therapie mit Etanercept erfolgte in einer Dosierung von 2 x 25 mg pro Woche subkutan. Die vorbestehende Medikation wurde über den gesamten Studienverlauf unverändert fortgesetzt (z.B. cortisonfreie Entzündungshemmer, Cortison in einer Dosis bis 10 mg Prednisolon-Äquivalent sowie langwirksame antirheumatische Substanzen (LWAR, DMARD´s = disease modifying antirheumatic drugs).

Die Therapie mit Etanercept führte zu einer signifikanten und anhaltenden Besserung. Bei Studienende hatten 80% der Patienten in der Enbrel-Gruppe auf die Therapie angesprochen, dagegen nur 30% in der Placebo-Gruppe (p=0.004).

Bei allen erhobenen Parametern waren die Verbesserungen gegenüber den Ausgangswerten in der Enbrel-Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe. Im einzelnen verbesserten sich die verschiedenen Messwerte für die Krankheitsaktivität einschließlich Morgensteifigkeit und Rückenschmerz, die Funktionskapazität, die Lebensqualität, Enthesitis, Atembreite sowie die Laborparameter der systemischen entzündlichen Aktivität (BSG und CRP).

Die Wirkung von Etanercept trat sehr rasch ein und hielt im weiteren Behandlungsverlauf kontinuierlich an. Die Verträglichkeit war gut. Signifikante Unterschiede bei den berichteten Nebenwirkungen bestanden in der Enbrel-Gruppe und der Placebo-Gruppe nicht.

Insgesamt schlossen die Autoren, dass die Therapie mit Etanercept über 4 Monate zu einer raschen, signifkanten und anhaltenden Verbesserung bei ankylosierender Spondylitis führt.

Therapie mit TNF-alpha-Blockern bei M. Bechterew – Voraussetzungen für die Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen

Da es sich bei der Therapie mit TNF-alpha-Blockern um eine relativ kostenintensive Therapie handelt, wurden von Experten auf internationaler und nationaler Ebene Konsensusempfehlungen formuliert, die eine Hilfestellung für einen sinnvollen Einsatz dieser neuen, hochwirksamen Medikamente geben.

Wesentliche Voraussetzungen für den Einsatz von TNF-alpha-Blockern beim M. Bechterew sind danach insbesondere:

· eine gesicherte Diagnose

· eine Krankheitsdauer länger als 6 Monate

· der Nachweis einer systemischen Entzündungsaktivität (in der Regel erfolgt dies an Hand einer erhöhten Blutsenkung (BSG) oder eines erhöhten c-reaktiven Proteins (CRP), in einigen Fällen auch mit anderen Entzündungsparametern)

· ein Wert im BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index = Index zur Messung der Krankheitsaktivität bei der ankylosierenden Spondylitis) von mindestens 4. Der BASDAI wird von den Ärzten, die beim M. Bechterew TNF-alpha-Blocker einsetzen (in der Regel internistischen Rheumatologen), bei der Prüfung der Indikation eingesetzt.

Literatur:

Jan Brandt1, Joachim Listing2, Rieke Alten3, Gerd Burmester4, Erika Gromnica-Ihle5, Matthias Schneider6, Helmut Sörensen7, Henning Zeidler8, Jaqueline Reddig9, Joachim Sieper1, Jürgen Braun10

1Benjamin Franklin Hospital, Free University, Berlin, Germany2German Rheumatism Research Center, Berlin, Germany3Schlosspark-Clinic, Berlin, Germany4HU, Berlin, Germany5Rheumatology-Hospital, Berlin-Buch, Germany6HHU, Düsseldorf, Germany7Immanuel Hospital, Berlin, Germany8MHH, Hannover, Germany9Essex Pharma, Munich, Germany10Center of Rheumatology Ruhrgebiet, Herne, Germany

One Year Results of a Double-blind Placebo Controlled, Phase-III Clinical Trial of Infliximab in Active Ankylosing Spondylitis

ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 24.-29 Oktober 2002, Abstr. 1122

Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, Gromnica-Ihle E, Kellner H, Krause A, Schneider M, Soerensen H, Zeidler H, Thriene W, Sieper J. (2002):

Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial.

Lancet 2002 Apr 6;359(9313):1187-93

Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. (2002):

Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha.

N Engl J Med 2002 May 2;346(18):1349-56

Vergleiche dazu auch den TNF-Ticker auf der TIZ-Homepage mit den News vom 22. Mai 2003, 18. Februar 2003, 12. Februar 2003 und vom 24. Januar 2003