Fragen und Antworten

Enbrel wurde ganz aktuell in den USA für die Therapie des M. Bechterew zugelassen. Grundlage war unter anderem die nachfolgend referierte, zulassungsrelevante Studie, die eine sehr gute Wirksamkeit von Enbrel bei M. Bechterew belegt.

Diese Studie untersuchte die Wirkung und Verträglichkeit von Etanercept an einem größeren Kollektiv von Bechterew-Patienten.

In der multizentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten Studie wurden 277 Patienten untersucht, die zunächst randomisiert und dann über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder mit Etanercept in der Dosierung von 2x25 mg pro Woche (138 Patienten) oder mit Placebo (139 Patienten) behandelt wurden.

Der primäre Endpunkt dieser Phase III-Studie war der prozentuale Anteil von Patienten, die auf Basis der ASAS-Responsekriterien (entwickelt von der Assessment in Ankylosing Spondylitis Study Group) nach 12 und 24 Wochen eine mindestens 20%ige Verbesserung (ASAS 20) erzielt hatten.

Bei den ASAS-Kriterien handelt es sich um ein kombiniertes Beurteilungsverfahren, in dem Rückenschmerz, Entzündungszeichen und körperliche Funktionsfähigkeit mit berücksichtigt werden.

Zu Woche 12 hatten bereits 60% der mit Etanercept behandelten Patienten eine 20%ige Verbesserung in den ASAS-Responsekriterien (ASAS 20) erreicht, während dies in der Placebogruppe nur 27% der Patienten waren.

Nach 24 Wochen lag die Rate der ASAS 20-Responder in der Etanercept-Gruppe bei 58% und in der Placebogruppe bei 23%.

Nach einer von Wyeth, dem pharmazeutischen Hersteller von Enbrel in Deutschland, herausgegebenen Pressemitteilung kommentierte Prof. John Davis vom Zentrum für klinische Studien an der Universität des Staates Kalifornien in San Francisco diese Studienergebnisse wie folgt:

"Diese ermutigenden Resultate unter der Behandlung mit Etanercept lassen mich aufhorchen, zumal es sich hierbei um die erste Therapie handelt, die in einer Studie der Phase III bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis zu einer Verbesserung des Ausmaßes der Wirbelsäulenbeweglichkeit geführt hat.

Eine signifikante Anzahl von Patienten erfuhr unter der Behandlung mit Etanercept eine ausgeprägte Verbesserung bereits 2 Wochen nach Therapiebeginn. Die Patienten erlebten innerhalb von 2 Monaten nach Therapiebeginn das Maximum der Beschwerdelinderung und konnten diesen Zustand für die restliche Dauer dieser 6-Monatsstudie aufrechterhalten.

Bei der Untersuchung der Wirbelsäulenbeweglichkeit und des Rückenschmerzes, die ja die am meisten beeinträchtigenden Konsequenzen der ankylosierenden Spondylitis darstellen, stellten wir fest, dass bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine signifikant ausgeprägte Verbesserung der Beweglichkeit beobachtet werden konnte und der Wirbelsäulenschmerz um 50% zurückging. Etanercept hatte auch bei vielen Patienten positive Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Alltagsbewältigung wie z.B. beim Ankleiden oder der Änderung der Blickrichtung über die Schultern ohne Drehung des gesamten Rumpfes".

Die Häufigkeit und Art von unerwünschten Ereignissen in dieser Studie entsprachen den Erfahrungen mit Etanercept aus früheren Studien. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in placebokontrollierten Studien bei rheumatoider Arthritis (n=349) waren Reaktionen an der Einstichstelle (37%), Infektionen (35%) und Kopfschmerzen (17%). Nur die Anzahl der Reaktionen an der Einstichstelle war höher als unter Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in einer Methotrexat-kontrollierten Studie (n=415) waren Infektionen (64%), Reaktionen an der Einstichstelle (34%) und Kopfschmerzen (24%). Nur die Anzahl der Reaktionen an der Einstichstelle war höher als unter Methotrexat.

In den Ländern der Europäischen Union ist derzeit von der EMEA aus der Gruppe der TNF-alpha-Blocker nur Remicade für die Therapie des M. Bechterew zugelassen. Die excellente Wirksamkeit dieser Substanz bei der Therapie des M. Bechterew ist ebenfalls in mehreren klinischen Studien eindrucksvoll belegt.

Die wichtigste Studie ist die zugleich bahnbrechende Untersuchung von Prof. Dr. med. Jürgen Braun (Berlin, Herne) und Mitarbeitern.

Ziel dieser Studie war die Langzeitwirkung einer Therapie mit Infliximab (Remicade) bei ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew).

Dazu wurden 67 Patienten aus einer vorhergehenden randomisierten, kontrollierten Studie mit initial 70 Patienten (Braun J et al., Lancet 2002;359:1187-93, siehe dazu auch das Referat im TNF-Ticker vom 25. November 2002) in einem offenen Design für insgesamt ein Jahr mit Infliximab weiterbehandelt.

Die Therapie erfolgte in der placebo-kontrollierten ersten Studienphase als Monotherapie mit Infliximab in einer Dosierung von 5 mg pro kg Körpergewicht bzw. mit Placebo über 12 Wochen. Die Infusionen erfolgten zu drei Zeitpunkten (Woche 0, 2 und 6).

Für die Fortsetzung der Studie erhielten alle Patienten in Woche 12 eine Infliximab-Infusion mit 5 mg pro kg Körpergwicht. Danach bekamen die Patienten aus der Placebo-Gruppe in der Woche 14 eine zusätzliche Infusion mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht. Anschließend wurden alle Patienten mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht jeweils in 6-wöchigen Abständen weiterbehandelt.

Insgesamt war die Wirksamkeit von Remicade bei der Therapie der ankylosierenden Spondylitis gut. Nach einem Jahr befanden sich noch 54 Patienten in der Studie (77% Completers).

Die Patienten aus der Placebo-Gruppe erzielten 6 Wochen nach dem Wechsel auf Infliximab eine 49% Verbesserung im BASDAI-Score (der BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ist das Standardinstrument für die Messung der Krankheitsaktivität bei einer ankylosierenden Spondylitis) und erreichten damit fast die Werte der Patienten, die über den gesamten vorhergehenden Studienzeitraum mit Remicade behandelt worden waren (56% Verbesserung).

Die Reduktion der Krankheitsaktivität konnte über den gesamten Studienzeitraum für alle gemessenen outcome-Parameter aufrecht erhalten werden. Bei der Auswertung der Patienten, die sich bei Studienende noch in der Studie befanden (Completer-Analyse), wurde eine kontinuierliche und anhaltende Verbesserung im Behandlungsverlauf beobachtet. Im Mittel (+SD) betrug der BASDAI zu Beginn der Extensionsstudie (Woche 0) 6.5+1.3, in Woche 12 3.2+1.8 und in Woche 54 2.5+1.8.

16 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus (23%), davon 11 wegen Nebenwirkungen, 2 wegen unzureichender Wirksamkeit der Therapie und 3 aus anderen Gründen einschließlich Non-Compliance.

Schwerwiegende Nebenwirkungen unter der Infliximab-Behandlung waren selten.

Allerdings musste in einem Fall die Remicade-Therapie wegen einer Tuberkulose beendet werden, in einem weiteren Fall wegen einer allergischen Reaktion in der Lunge (allergische Granulomatose), in 4 Fällen wegen Autoimmunreaktionen (dreimal Entwicklung einer symmetrischen Polyarthritis in Verbindung mit dem Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) sowie in einem weiteren Fall Entwicklung eines sogenannten lupus tumidus.

Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Infliximab einen Durchbruch bei der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis darstellt. Allerdings weisen sie einschränkend darauf hin, dass diese Behandlung aber wegen der potentiellen Risiken vorzugsweise in Kooperation mit rheumatologischen Zentren durchgeführt werden sollte, die mit dieser Therapie über eine entsprechende Erfahrung verfügen.

Zur Frage einer Schwangerschaft unter TNF-alpha-Blockern liegen derzeit nur sehr limitierte Erfahrungen vor. Aus Gründen der Produkthaftung und wegen fehlender Erfahrungen gehen die Anweisungen und Aussagen der pharmazeutischen Hersteller gegenwärtig dahin, dass eine Schwangerschaft unter der Therapie mit TNF-alpha-Blockern nicht erfolgen sollte.

In rheuma-online haben wir zu diesem Thema in den rheuma-news vom 25 April 2003 eine US-amerikanische Studie referiert (http://rheuma-online.de/news/82.html):

Langwirksame Antirheumatika und Schwangerschaft

Ein aktueller Report in der Februarausgabe des angesehenen Journal of Rheumatology fasst die bislang umfangreichsten Erfahrungen zu einer Schwangerschaft unter einer langwirksamen antirheumatischen Therapie der rheumatoiden Arthritis mit Methotrexat (z.B. Lantarel) zusammen und beinhaltet außerdem erste Daten zu Schwangerschaften unter Leflunomid (Arava), Etanercept (Enbrel) und Infliximab (Remicade).

Dr Eliza F Chakravarty und seine Mitarbeiter von der Stanford Universität in Kalifornien befragten US-amerikanische Rheumatologen zu Ihrer Auffassung und ihren Erfahrungen sowie ihren Empfehlungen bezüglich einer Schwangerschaft unter Methotrexat, Leflunomid, Etanercept und Infliximab.

Übereinstimmend wurde das bekannte erhöhte Risiko für kindliche Missbildungen von Müttern bestätigt, die während der Empfängnis und in der frühen Schwangerschaftsphase mit Methotrexat behandelt worden waren.

Erstaunlicherweise wurden keine erhöhten Mißbildungsraten in einer vergleichbaren Situation für Kinder berichtet, deren Mütter mit Leflunomid, Etanercept oder Infliximab behandelt worden waren. Allerdings war die Zahl der Schwangerschaften sehr gering, so dass derzeit nur sehr vorsichtige und vorläufige Aussagen aus dieser Studie möglich sind. Speziell für Leflunomid bedeuten diese Daten nicht, dass Leflunomid im Hinblick auf eine Schwangerschaft eine sichere Substanz sei. Im Gegenteil gilt selbstverständlich unverändert, dass es unter Leflunomid auf keinen Fall zu einer Schwangerschaft kommen darf, da aus Tierexperimenten eine Teratogenität von Leflunomid (Mißbildungen beim ungeborenen Kind) sicher belegt ist.

In der Befragung wurden die Rheumatologen nach ihrer Auffassung zu dem Risiko einer langwirksamen antirheumatischen Therapie für das ungeborene Kind befragt, außerdem ihren Empfehlungen hinsichtlich der Schwangerschaftsverhütung unter einer LWAR-Therapie und nach dem Ausgang der Schwangerschaft, wenn Frauen unter einer langwirksamen antirheumatischen Therapie schwanger geworden waren. Insgesamt wurden diese Fragebögen an 600 Mitglieder des American College of Rheumatology (ACR), der wissenschaftlichen Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen, versandt. Eine Rückantwort erfolgte von 175 Rheumatologen (29%).

Die überwiegende Mehrzahl der Rheumatologen stimmte darin überein, dass für Methotrexat und Leflunomid eine Teratogenität besteht, d.h. das Risiko von kindlichen Missbildungen in der Folge einer Therapie mit diesen Medikamenten während der frühen Schwangerschaft. Weniger sicher waren sich die Experten in der Frage des entsprechenden Risikos für die TNF-Blocker Etanercept und Infliximab. Allerdings wurde in der Regel auch unter einer solchen Therapie den Frauen im gebärfähigen Alter eine sichere Empfängnisverhütung empfohlen.

Unter den genannten langwirksamen antirheumatischen bzw. krankheitskontrollierenden Therapien kam es im Erfahrungsumfeld der befragten Rheumatologen insgesamt zu 65 Schwangerschaften. Soweit die Daten vorhanden waren, wurden zu diesen Schwangerschaften folgende Informationen abgefragt: Zeitpunkt der Entbindung (zum Termin oder vorzeitige Geburt), Schwangerschaftsabbruch aus medizinischer Indikation, spontaner Abort (Fehlgeburt), kindliche Missbildungen sowie sonstige Schwangerschaftskomplikationen.

TNF-Blocker und Schwangerschaft

Die TNF-alpha-Blocker werden zum gegenwärtigen Zeitpunkt im Hinblick auf das Risiko für eine Schwangerschaft von der FDA in die Klasse B eingestuft. Dies bedeutet, dass es aus Tierexperimenten keine Hinweise auf eine Schädigung für das Kind im Mutterleib oder für ein Missbildungsrisiko gibt, aber andererseits ausreichende Daten von Schwangerschaften beim Menschen nicht vorliegen.

Aus der bisherigen Literatur sind keine Schwangerschaftsverläufe unter einer Therapie mit Etanercept (Enbrel) bekannt; für Infliximab (Remicade) lag bislang ein Abstract vor. Darin wird über 50 Schwangerschaften unter Infliximab berichtet. Bei 2 Geburten kam es zu Komplikationen; in einem Fall zu einer Frühgeburt in der 23. Woche; bei dem zweiten Kind bestand eine schwere Herzmissbildung (Fallot´sche Tetralogie). Insgesamt gab es aber im Vergleich zu einer nationalen Kohorte von gesunden Frauen keine Abweichungen.

Bei der vorliegenden Umfrage waren die US-amerikanischen Rheumatologen wegen der nur spärlichen Datenlage in der Beurteilung des Schwangerschaftsrisikos unter einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern relativ unsicher. Etwa die Hälfte der Befragten konnten keine definitive Antwort geben, ob unter der Therapie mit TNF-alpha-Blockern eine Schwangerschaft kontraindiziert sei oder nicht. Deshalb empfahl etwas mehr als ein Drittel (im Fall von Enbrel) bis knapp die Hälfte (im Fall von Infliximab) der Rheumatologen ihren Patientinnen auch unter dieser Therapie eine sichere Schwangerschaftsverhütung (Etanercept: 38,6%; Infliximab: 46,5%)

In der Befragung wurden 15 Schwangerschaften unter Etanercept und 2 Schwangerschaften unter Infliximab berichtet. Bei 6 Schwangerschaften unter einer Monotherapie mit Etanercept (d.h. ohne Kombination mit Methotrexat) war zum Zeitpunkt der Befragung der Ausgang bekannt. In allen Fällen kam es zur Geburt gesunder Kinder, die auch jeweils zum Termin geboren wurden. Bei den 2 unter Infliximab eingetretenen Schwangerschaften kam es in einem Fall zum Termin zur Geburt eines gesunden Kindes, in dem anderen Fall ist der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt.

Literatur

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1Department of Rheumatology, University of California, San Francisco, San Francisco, United States, 2Department of Rheumatic Diseases, University Hospital Maastricht, Maastricht, Limberg, Netherlands, 3Rheumatology, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Germany, 4Rhumatologie B, Hopital Cochin, Paris, France, 5Arthritis Consultation Center, Presbyterian Hospital of Dallas, Dallas, 6Division of Rheumatology, University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake City, 7Development, Amgen Inc., Thousand Oaks, United States

[OP0005] ETANERCEPT (ENBREL®) IMPROVES SIGNS AND SYMPTOMS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS: RESULTS OF A PHASE 3 MULTICENTER CLINICAL TRIAL

Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2003), Lissabon, 18. – 21. Juni 2003, Ann Rheum Dis 62 (Suppl 1): 65 (Abstr OP0005)

Jan Brandt1, Joachim Listing2, Rieke Alten3, Gerd Burmester4, Erika Gromnica-Ihle5, Matthias Schneider6, Helmut Sörensen7, Henning Zeidler8, Jaqueline Reddig9, Joachim Sieper1, Jürgen Braun10

1Benjamin Franklin Hospital, Free University, Berlin, Germany2German Rheumatism Research Center, Berlin, Germany3Schlosspark-Clinic, Berlin, Germany4HU, Berlin, Germany5Rheumatology-Hospital, Berlin-Buch, Germany6HHU, Düsseldorf, Germany7Immanuel Hospital, Berlin, Germany8MHH, Hannover, Germany9Essex Pharma, Munich, Germany10Center of Rheumatology Ruhrgebiet, Herne, Germany

One Year Results of a Double-blind Placebo Controlled, Phase-III Clinical Trial of Infliximab in Active Ankylosing Spondylitis

ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 24.-29 Oktober 2002, Abstr. 1122

Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, Gromnica-Ihle E, Kellner H, Krause A, Schneider M, Soerensen H, Zeidler H, Thriene W, Sieper J. (2002):

Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial.

Lancet 2002 Apr 6;359(9313):1187-93

Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D, Bush TM. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes.

J Rheumatol 2003 Feb; 30(2):241-6