Fragen und Antworten

Auf welche Therapie bei einer aktiven Psoriasisarthritis gewechselt werden sollte, wenn diese nach einer ausreichend langen und ausreichend hoch dosierten Therapie mit Methotrexat (d.h. mindestens für 3 Monate mit mindestens 15 mg pro Woche) nicht ausreichend wirksam war, oder auch, wenn Methotrexat wegen Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen nicht (weiter) eingesetzt werden kann, hängt sehr vom individuellen Einzelfall ab, insbesondere von der aktuellen Krankheitsaktivität und Krankheitsschwere, vom Befallsmuster (eher spondarthritisches Muster, eher polyarthritisches Muster, oligo- oder monarthritischer Befall) sowie dem Ausmaß der Hautbeteiligung.

Grundsätzlich stehen bei der Behandlung der Psoriasisarthritis neben Methotrexat folgende langwirksame antirheumatische Substanzen („Basismedikamente“) zur Verfügung:

· Natriumaurothiomalat (intramuskulär verabreichtes Gold, z.B. Tauredon)

· Ciclosporin (z.B. Sandimmun, Sandimmun optoral)

· Sulfasalazin (z.B., Azulfidine RA, Pleon RA, Sulfasalazin medac)

· Leflunomid (Arava)

· Etanercept (Enbrel)

· Infliximab (Remicade)

Offiziell zugelassen für die Therapie der Psoriasisarthritis sind in Deutschland nur das intramuskulär verabreichte Goldpräparat Tauredon und Etanercept (Enbrel). Sandimmun bzw. Sandimmun optoral ist zugelassen für die Psoriasis der Haut, nicht jedoch für die Psoriasisarthritis. Gute Ergebnisse zur Therapie der Psoriasisarthritis liegen aus klinischen Studien vor für Sulfasalazin, Leflunomid (Arava) und Infliximab (Remicade).

Dabei wird intramuskulär verabreichtes Gold heute nur noch sehr selten eingesetzt, insbeondere bei polyartikulären Verläufen, die klinisch sehr einer rheumatoiden Arthritis / chronischen Arthritis ähneln.

Nachteile von intramuskulär verabreichtem Gold sind die relativ hohe Nebenwirkungsrate und eine damit verbundene relativ hohe Abbruchquote der Therapie (z.T. mehr als 50% der Patienten), der relativ lange Zeitraum bis zum Wirkungseintritt (in der Regel mindestens 3 Monate, oft auch 6 Monate) und manchmal auch eine Verschlechterung der psoriatischen Hautmanifestationen.

Vorteile von intramuskulär verabreichtem Gold sind oftmals sehr gute und langanhaltende Ansprechraten bei denjenigen Patienten, die es vertragen und genügend lange erhalten. Selber kenne ich Patienten, die mit einer Psoriasisarthritis vom cP-ähnlichen Typ in komplette, anhaltende Remissionen gekommen sind, die dann selbst nach Absetzen des Goldes noch für Jahre angehalten haben und bei denen z.T. auch nach 10 Jahren Therapiefreiheit kein Rezidiv der Psoriasisarthritis aufgetreten ist.

Ein weiterer Vorteil von Gold liegt darin, dass es kein Immunsuppressivum im engeren Sinne ist, so dass es ohne Probleme bei Patienten mit einer Immunkompromittierung und einer Neigung zu schweren Infekten eingesetzt werden kann. Bei solchen Patienten ist es deshalb sogar das Mittel der ersten Wahl.

Ciclosporin wirkt in der Regel gut auf die Hautmanifestationen der Psoriasis und oft auch auf die Arthritis. Unklar ist, ob die Wirkung auf die Arthritis nur für die Psoriasisarthritis vom polyarthritischen, cP-ähnlichen Typ oder auch für oligoartikuläre Verläufe und spondarthritische Formen gilt. Die Wirkung tritt normalerweise etwas schneller ein als bei intramuskulär verabreichtem Gold, z.T. braucht es aber auch einige Monate, bis die volle Wirkung erreicht ist.

Vorteil von Ciclosporin ist zum einen die positive Wirkung auf die Haut, zum anderen die praktisch fehlenden Nebenwirkungen im Hinblick auf die Leber und das Knochenmark / Blutbild. Dies macht Ciclosporin zum Medikament der ersten Wahl, wenn Methotrexat wegen Anstieg der Leberwerte oder wegen eines Abfalls der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, von Leukozyten) oder Blutplättchen (Thrombopenie, von Thrombozyten) nicht eingesetzt werden kann.

Nachteil von Ciclosporin ist eine ebenfalls relativ hohe Nebenwirkungsrate, insbesondere auch die mögliche Gefahr einer dauerhaften Nierenschädigung bei längerdauernder Gabe, speziell mit höheren Dosierungen, zum anderen der oft zu beobachtende Blutdruckanstieg insbesondere ebenfalls bei höheren Dosen. Diese potentiellen Probleme sind von erfahrenen Anwendern in der Regel gut zu beherrschen; Ciclosporin ist damit allerdings ein Medikament, dessen Einsatz mehr Erfahrung erfordert. Insbesondere eine von Frauen nicht geschätzte typische Nebenwirkung von Ciclosporin ist eine Zunahme der Körperbehaarung einschließlich der Gesichtsbehaarung (Damenbart); bei Männern ist dies manchmal eine von ihnen eher gerne in Kauf genommene Wirkung.

Ciclosporin ist ein Immunsuppressivum, deshalb ist es wie jede immunsuppressive Therapie mit einem erhöhten Risiko von Infektionen verbunden. Dieses Risiko betrifft wegen des spezifischen Wirkmechanismus von Ciclosporin allerdings in erster Linie virale, weniger bakterielle Infekte. Im rheumatologischen Praxisalltag spielt dieses Risiko nach meiner persönlichen Erfahrung bei Ciclosporin keine entscheidende Rolle.

Eine besondere Stärke von Ciclosporin liegt bei der rheumatoiden Arthritis in der Kombination mit Methotrexat bei solchen Patienten, die auf eine initiale Methotrexat-Therapie nicht ausreichend angesprochen haben oder bei denen aus den verschiedensten Gründen Methotrexat nicht in einer ausreichend hohen Dosierung gegeben werden kann. Mit der zusätzlichen Gabe von oft sogar nur vergleichsweise niedrigen Dosen von Ciclosporin kommt es in manchen Fällen bereits innerhalb von kurzer Zeit, manchmal bereits innerhalb von 2-3 Wochen, zu einer deutlichen Besserung der Arthritis. Allerdings sind bei anderen Patienten für eine maximale Wirksamkeit auch die üblichen Ciclosporin-Dosen notwendig; ebenso kann die Wirkung z.T. auch erst nach einigen Wochen einsetzen. Eine endgültige Beurteilung der Wirksamkeit ist erst nach Ablauf von 3 Monaten möglich. Daten aus klinischen Studien zur Kombinationstherapie der Psoriasisarthritis mit Methotrexat und Ciclosporin liegen allerdings nicht vor.

Sulfasalazin wird vorzugsweise bei oligoartikulären Verlaufsformen der Psoriasisarthritis eingesetzt (oligoartikulär: nur wenige Gelenke betroffen, d.h. maximal 4 Gelenke), außerdem bei spondarthritischen Verläufen („Bechterew-artigen Verlaufsformen). Sulfasalazin hat üblicherweise keinen wesentlichen Einfluß auf die Hautmanifestationen der Psoriasis. Die vorliegende Expertenmeinung geht außerdem dahin, dass Sulfasalazin bei der Arthritis wahrscheinlich die Gelenkdestruktion nicht so gut beeinflusst wie beispielsweise Methotrexat. Allerdings sind mir dazu Daten aus speziellen Vergleichsstudien in einem unmittelbaren „head-to-head“-Vergleich nicht bekannt.

Vorteile von Sulfasalazin sind die vergleichsweise gute Verträglichkeit, ein relativ rascher Wirkungseintritt (in der Regel nach etwa 6-8 Wochen) und das relativ geringe Risiko von schweren Nebenwirkungen. Sulfasalazin verursacht in der Regel keinen Anstieg der Leberwerte; außerdem ist es wie Gold kein Immunsuppressivum im engeren Sinne, so dass Sulfasalazin ebenso wie intramuskulär verabreichtes Gold ein unproblematisches Medikament und ein Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit einer Immunkompromittierung und einer Neigung zu schweren Infekten ist.

Die Nachteile von Sulfasalazin wurden bereits im wesentlichen genannt; sie liegen in erster Linie in der wahrscheinlich weniger ausgeprägten Wirksamkeit (im Vergleich zu Methotrexat) und der fehlenden Wirksamkeit auf die Haut.

Leflunomid (Arava) ist eine der neueren langwirksamen antirheumatischen Substanzen, für die bei der rheumatoiden Arthritis / chronischen Polyarthritis in mehreren klinischen Studien eine gute Wirksamkeit auf die Krankheitsaktivität und das Fortschreiten der entzündlichen Gelenkdestruktion („Röntgenprogression“) belegt ist. Arava zeigt bei der rheumatoiden Arthritis eine in etwa gleich gute Wirksamkeit auf diese Parameter wie Methotrexat. Klinische Studien belegen eine gute Wirksamkeit von Arava auf die Arthritis und die Hautmanifestationen bei der Psoriasis. Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich dabei allerdings auf die polyartikulären, cP-ähnlichen Verlaufsformen. Ob Arava dieselbe Wirksamkeit auch bei den oligoartikulären und spondarthritischen Verlaufsformen aufweist, lässt sich auf der Basis der bisherigen Studienlage noch nicht beurteilen.

Vorteile von Leflunomid sind der relativ rasche Wirkungseintritt, in der Regel bereits nach 2-4-6 Wochen, sowie die vergleichsweise gute Verträglichkeit und relativ niedrige Rate von schweren Nebenwirkungen. Arava geht nur sehr selten mit Veränderungen im weißen Blutbild oder mit einer Abnahme der Blutplättchen einher, außerdem ist Leflunomid nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht nephrotoxisch, d.h. es kommt nicht zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder einer Nierenschädigung.

Eine relevante mögliche Nebenwirkung von Leflunomid ist ein Anstieg der Leberwerte. Deshalb sind die Leberwerte insbesondere bei Therapieeinleitung engmaschig zu kontrollieren. Methotrexat und Leflunomid wirken unterschiedlich auf die Leber, deshalb sind ihre möglichen Nebenwirkungen auf die Leber auch nicht gleichsinnig. So gibt es Patienten, bei denen es unter Methotrexat zu einem Anstieg der Leberwerte kommt, unter Leflunomid aber nicht, und umgekehrt.

Eine besondere Stärke von Leflunomid ist die Anwendung in der Kombination mit Methotrexat. Durch diese Kombination lassen sich bei der rheumatoiden Arthritis selbst bei schwersten Verlaufsformen Ansprechraten erzielen, die oft die Remissionsraten einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern erreichen. Für die Psoriasisarthritis ist aus vielen Gründen anzunehmen, dass die Kombination von Mtx und Leflunomid auch hier zu einer überzeugenden Wirkung führen müsste. Allerdings sind mir dazu gegenwärtig keine entsprechenden Studien bekannt.

Etanercept (Enbrel) ist ein Medikament aus der Substanzklasse der biologischen Medikamente mit einer überzeugenden Wirksamkeit selbst bei schweren Verläufen einer chronischen Polyarthritis. Klinische Studien belegen darüber hinaus auch eine gute Wirksamkeit bei Spondarthritiden (Spondylarthropathien). Bei der Psoriasisarthritis hat Enbrel eine gute Wirksamkeit sowohl auf die Arthritis als auch auf die Hautmanifestationen. Auf der Basis entsprechender klinischer Studien wurde Enbrel sowohl in den USA als auch in Europa für die Therapie von schweren Verlaufsformen der Psoriasisarthritis als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat zugelassen.

Vorteile von Enbrel sind das extrem rasche Ansprechen, z.T. schon nach der ersten Injektion, die parallel gute Wirkung auf die Hautmanifestationen und die gute Wirksamkeit auch bei schweren, hochaktiven Arthritiden. Bei der rheumatoiden Arthritis ist außerdem eine effektive Krankheitskontrolle belegt, im günstigsten Fall mit einer vollständigen Hemmung der Röntgenprogression, d.h. der im Röntgenbild sichtbaren Gelenkveränderungen / Gelenkzerstörungen. Entsprechenden Röntgendaten liegen allerdings für die Psoriasisarthritis derzeit noch nicht vor.

Nachteile von Enbrel sind bei den möglichen Nebenwirkungen in erster Linie ein etwas erhöhtes Infektionsrisiko, daneben vor allem der sehr hohe Preis. Deshalb wird beim Einsatz von Enbrel und den anderen biologischen Substanzen von den Kostenträgern verstärkt auf das Wirtschaftlichkeitsgebot geachtet, das bei der Behandlung von Patienten der gesetzlichen Krankenversicherung zwingende Vorgabe ist. Danach muß beim Einsatz von therapeutischen Maßnahmen immer geprüft werden, ob sich dasselbe Ergebnis auch durch Einsatz von preisgünstigeren Methoden erzielen lässt.

Für die Therapie der Psoriasisarthritis ist es schon allgemein sehr schwer zu beurteilen, ob sich mit dem Einsatz der einen oder anderen therapeutischen Maßnahme dasselbe Ergebnis erzielen lässt, da nur für die wenigsten Fälle unmittelbar vergleichende Studien für die unterschiedlichen therapeutischen Ansätze vorliegen.

Um die wirtschaftliche Problematik aufzulösen oder zumindest den Rheumatologen Handlungsempfehlungen an die Hand zu geben, gibt es für den Einsatz der TNF-alpha-Bllocker sogenannte Konsensusempfehlungen auf internationaler und auf nationaler Ebene. Die internationalen Empfehlungen sind weitergefasst als die deutschen Empfehlungen. So kann nach den internationalen Empfehlungen im Einzelfall mit einer TNF-alpha-Blocker-Therapie bereits begonnen werden, wenn bei einer aggressiv verlaufenden Arthritis eine ausreichend dosierte Therapie mit einem wirksamen langwirksamen Antirheumatikum, in der Regel Methotrexat, nach mindestens 3 Monaten nicht zu einem ausreichenden Erfolg geführt hat.

In Deutschland gehen die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie dahin, TNF-alpha-Blocker erst dann einzusetzen, wenn zuvor ein Therapieversuch mit zwei langwirksamen antirheumatischen Substanzen, darunter Methotrexat in einer ausreichend hohen Dosierung, über einen Zeitraum von 6 Monaten nicht zu einem ausreichenden Erfolg geführt hat.

Diese Empfehlungen geben Anhaltspunkte. Sie sind für den einzelnen Arzt nicht verpflichtend und lassen begründete Abweichungen zu, wenn in dem individuellen Einzelfall die Besonderheit der Erkrankung und der sonstigen Situation (z.B. besonders aggressiver Krankheitsverlauf, Alter der Patienten, psychosoziale Situation etc.) einen schnelleren Einsatz von TNF-alpha-Blockern medizinisch notwendig macht.

Persönlich verfahre ich – weniger aus ökonomischen als auch aus medizinischen Gründen – in der Regel bei meinen Patienten so, dass ich vor Einsatz von TNF-alpha-Blockern zunächst eine intensivierte langwirksame antirheumatische Therapie mit den traditionellen langwirksamen Antirheumatika durchführe, vorzugsweise als Kombinationstherapie, bei einer unzureichenden Wirksamkeit aber nicht zuwarte, bis ein Zeitraum von 6 Monaten verstrichen ist, sondern im Einzelfall auch früher mit der TNF-alpha-Blocker-Therapie beginne.

Infliximab (Remicade) als die zweite in Deutschland zur Verfügung stehende Substanz aus der Gruppe der TNF-alpha-Blocker ist bei der Therapie der chronischen Polyarthritis / rheumatoiden Arthritis ebenfalls hochwirksam. Klinische Studien belegen eine hohe Wirksamkeit auch bei der Psoriasisarthritis. Dabei zeigt sich eine gute Ansprechrate sowohl bei der Arthritis als auch bei den Hautmanifestationen. Allerdings ist Remicade weltweit derzeit noch nicht für die Therapie der Psoriasisarthritis zugelassen.