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Fragen und Antworten

Eine Frage von Petra P.:

Ich (w,28) habe vorwiegend Schmerzen in den ISG. In der Vergangenheit habe ich bereits Diclofenac, Vioxx, Celebrex, Ibuprofen, Protaxon und noch ca. 3 andere Dinge probiert, wo ich den Namen nicht mehr weiß. Z.B. Diclofenac hat zu Beginn der Erkrankung sehr gut geholfen, nach ein paar Monaten dann gar nicht mehr, obwohl ich mehr als die angegebene Höchstdosis genommen habe (4 x 50mg). Seit fast zwei Jahren nehme ich Indometacin. In diesem Jahr bisher durchgängig ohne Pause, da ich ständig Schmerzen habe. In der Regel nehme ich 2 x 75mg retard. Zeitweise aber auch immer wieder über mehrere Wochen 2 x 50mg und 1 x 75mg retard. Es wird jedoch in keinster Weise eine ausreichende Schmerzstillung erzielt. Stattdessen humpele ich den ganzen Tag durch die Gegend, und das Leben macht mir wirklich keinen Spaß mehr. Als ich Anfang des Jahres überhaupt nicht mehr auftreten und auch nicht mehr sitzen konnte, habe ich 2 x 50mg, 1 x 75mg Indometacin plus 1 x Vioxx Dolor plus Mydocalm plus eine geringe Menge Cortison (10mg?) für fünf Tage genommen. Selbst da hatte ich keine vollkommene Schmerzstillung, wenn auch eine etwas bessere als mit dem Indometacin alleine. Allerdings meinte mein Arzt, dass man von dieser Kombination lieber niemandem erzählen solle und er selbst schon Magenschmerzen bekommt, wenn er sich anguckt, was er mir als junger Frau alles verschreibt. Er hatte aber auch keine bessere Idee.

TNF-Alpha-Blocker hatte ich vorgeschlagen, er wollte darüber mal nachdenken, meinte aber gleich, dass man das nicht so einfach bezahlt bekommt, und er wusste wohl irgendwie auch nicht, wie er da vorgehen soll. Dabei bin ich in einer Uni-Klinik in Behandlung. Ich würde mich freuen, wenn Sie mir weiterhelfen könnten. Welche Medikamente könnte ich noch ausprobieren oder sollte ich mich gleich um die TNF-Alpha-Blocker kümmern. Wie gut sind sie erforscht? Ich habe öfter gelesen, dass sie evt. Krebs auslösen?

Wie funktioniert so eine Behandlung überhaupt? Ich habe hier auf Ihrer Seite etwas von Spritzen durch den Patienten selbst gelesen?? Wäre das in meinem Fall auch so?? Wie oft muss man das machen?? Sollte ich mich an eine Klinik wenden, die sich damit auskennt und evt. gerade eine Studie macht, oder könnte ich das auch bei meinem Rheumatologen machen??

Ich wäre sehr dankbar für eine Hilfe, denn ich bin wirklich sehr verzweifelt!

Die Antwort gibt Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 1.09.2004:

Bei der medikamentösen Therapie der ankylosierenden Spondylitis kommen unterschiedliche Medikamentengruppen zum Einsatz, die sich in ihren Zielsetzungen und Angriffspunkten unterscheiden: Schmerzmittel, cortisonfreie Entzündungshemmer, Cortison und langwirksame Antirheumatika (früher so genannte „Basismedikamente“).

Bei einem großen Teil der Patienten läßt sich durch die konventionellen Therapieansätze ein chronisch-progredienter Verlauf der Erkrankung mit anhaltenden Schmerzen, fortschreitender Einsteifung und Verkrümmung der Wirbelsäule und zunehmender Behinderung nicht verhindern.

Neue Erkenntnisse zur Entstehung der entzündlich-rheumatischen Veränderungen haben bei der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis zu einem grundlegenden Wandel der Therapiekonzepte und der therapeutischen Zielsetzungen geführt. Mit den modernen, biotechnologisch entwickelten Substanzen stehen heute auch für dieses Krankheitsbild Medikamente zur Verfügung, die erstmals eine zielgerichtete Behandlung ermöglichen. Damit haben sich selbst bei schweren Verläufen neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet, die noch vor einigen Jahren bei der Behandlung eines M. Bechterew undenkbar waren.

Als biologische Therapien werden neue, biotechnologisch hergestellte Medikamente bezeichnet. Sie unterscheiden sich von den traditionell in der Rheumatologie angewendeten Medikamenten dadurch, daß sie gezielt in körpereigene Vorgänge eingreifen. Dabei werden körpereigene Stoffe blockiert, die Entzündungen hervorrufen oder verstärken. Umgekehrt können auch Substanzen gegeben werden, die in ihrer Zusammensetzung natürlichen Entzündungshemmern entsprechen.

Die Entdeckung des entzündungsauslösenden Botenstoffes TNF-alpha in Zielstrukturen der Entzündung führte bei der Therapie des M. Bechterew zu einem völlig neuen therapeutischen Konzept, bei dem TNF-alpha medikamentös durch sogenannte TNF-alpha-Blocker spezifisch in seiner Wirkung blockiert wird.

TNF-alpha ist bei Patienten mit M. Bechterew (Spondylitis ankylosans) in den betroffenen Strukturen, z.B. in den Kreuz-Darmbein-Gelenken, im Bereich der Wirbelsäule, in den entzündeten Gelenken oder in entzündeten Sehnenansätzen in stark erhöhter Konzentration vorhanden. Durch die Infusion eines Antikörpers gegen TNF-alpha (Infliximab, Handelsname Remicade) oder die subkutane Injektion eines löslichen TNF-alpha-Rezeptors (Etanercept, Handelsname Enbrel) wird die entzündungsauslösende und entzündungsverstärkende Wirkung von TNF-alpha geblockt.

Mit den TNF-alpha-Blockern steht erstmals für die Behandlung des M. Bechterew ein Therapieprinzip zur Verfügung, das nicht nur die Symptome der Erkrankung beeinflusst, sondern gezielt in die Krankheitsabläufe bei der rheumatischen Entzündung eingreift.

Durch die bahnbrechenden Arbeiten der Berliner Arbeitsgruppe um Jürgen Braun (jetzt Rheumaklinik Herne) und Jochen Sieper ist die Wirkung der TNF-Blockade bei der Therapie des M. Bechterew mittlerweile in mehreren Studien gut belegt (siehe dazu die entsprechenden Beiträge im TNF-Ticker von TIZ).

In einer ersten randomisierten, placebo-kontrollierten Studie zur Therapie des M. Bechterew mit dem monoklonalen TNF-alpha-Antikörper Infliximab (Remicade) über einen Therapiezeitraum von 3 Monaten konnte eine hohe Wirksamkeit der TNF-alpha-Blockade bei der ankylosierenden Spondylitis gezeigt werden.

In einer nachfolgenden, offenen Verlängerung dieser Studie wurde eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie über einen Behandlungszeitraum von insgesamt einem Jahr nachgewiesen.

Bei allen Patienten konnte die Dosierung der symptomatisch eingesetzten cortisonfreien Entzündungshemmer (nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR) um durchschnittlich 70% verringert werden.
Neben der Verbesserung der klinischen Krankheitsaktivität kam es zu signifikanten Verbesserungen der funktionellen Kapazität und der Lebensqualität.

16 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus (23%), davon 11 wegen Nebenwirkungen, 2 wegen unzureichender Wirksamkeit der Therapie und 3 aus anderen Gründen einschließlich Non-Compliance. Schwerwiegende Nebenwirkungen unter der Infliximab-Behandlung waren selten.

Vergleichbare Daten liegen auch für den löslichen TNF-Rezeptor Etanercept (Enbrel) vor, bei dem TNF-alpha über einen anderen Wirkmechanismus blockiert wird. Der Wirksamkeitsnachweis von Enbrel bei der Therapie des M. Bechterew gründet sich auf drei klinische Studien einschließlich einer großen Phase-III-Studie, in der 277 Patienten mit einer aktiven ankylosierenden Spondylitis über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. Der primäre Endpunkt dieser Phase-III-Studie war die prozentuale Verbesserung der Krankheitsaktivität der ankylosierenden Spondylitis anhand der Ankylosing Spondylitis Response Criteria, einem zusammengesetzten Index, der die Einzelkomponenten Rückenschmerz, Entzündung und funktionelle Kapazität beinhaltet.

Die Ansprechrate auf Enbrel war in diesen Studien sehr gut. Bei einigen Patienten kam es dabei sehr rasch, z.T. bereits nach den ersten Injektionen, d.h. innerhalb von 2 Wochen, zu einem Rückgang der Schmerzen und der Morgensteifigkeit. Fast 60% der Patienten zeigten bei Beendigung der Studie ein therapeutisches Ansprechen gegenüber 23% in der Placebo-Gruppe. Als erste klinische Medikamenten-Studie zur ankylosierenden Spondylitis konnte die Phase-III-Studie zu Etanercept darüber hinaus einen positiven Effekt der Therapie im Hinblick auf eine Verbesserung der Wirbelsäulenbeweglichkeit nachweisen.

Die Verträglichkeit und Sicherheit der Enbrel-Therapie war in allen drei Studien gut und entsprach in der Häufigkeit und Art von unerwünschten Ereignissen den Erfahrungen mit Etanercept aus früheren Studien zu anderen Krankheitsbildern. Am häufigsten kam es zum Auftreten von Entzündungsreaktionen an der Injektionsstelle und zu Infektionen der oberen Luftwege.

Voraussetzungen für die Therapie des M. Bechterew mit TNF-alpha-Blockern

Grundsätzlich ist es bei der Therapie eines M. Bechterew wichtig, die Krankheitsaktivität so schnell wie möglich und so gut wie möglich zu kontrollieren. Bei einem Teil der Patienten gelingt dies allein mit Krankengymnastik, bei einem weiteren Teil mit Medikamenten aus der Gruppe der cortisonfreien Entzündungshemmer („nicht-steroidale Antirheumatika“, NSAR). Diese Maßnahmen reichen aber oft nicht aus, insbesondere wenn die Entzündungsaktivität hoch ist und speziell auch in solchen Fällen nicht, wo sich im Blut eine sogenannte systemische Entzündung nachweisen läßt, d.h. wo die Blutsenkung (BSG) oder das c-reaktive Protein (CRP) erhöht sind. Bei solchen Patienten setzen die behandelnden Rheumatologen in der Regel langwirksame Antirheumatika ein, zunächst vorzugsweise Sulfasalazin. Wenn dadurch die Entzündung nicht normalisiert werden kann und unverändert eine hohe Krankheitsaktivität besteht, kommt eine Therapie mit einem TNF-alpha- Blocker in Frage. Wegen der hohen Kosten dieser Therapie müssen dafür allerdings bestimmte Voraussetzungen vorliegen (wir haben dazu zum einem in unserem TNF-Ticker einiges geschrieben, außerdem auch eine ganze Reihe von Fragen von Usern beantwortet (online in dieser Rubrik der TIZ-Homepage nachzulesen).

Beim Einsatz von TNF-alpha-Blockern bei der Therapie der ankylosierenden Spondylitis orientieren sich die Rheumatologen an internationalen Leitlinien. Diese Leitlinien wurden auf der Grundlage der veröffentlichen klinischen Studien erarbeitet und beruhen zusätzlich auf der Meinung von Experten.

Voraussetzung für die Therapie einer ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Blockern ist nach diesen Leitlinien eine aktive Erkrankung, die auf bisherige Therapiemaßnahmen nicht oder nicht ausreichend angesprochen hat. Dazu sollten mindestens zwei nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR, cortisonfreie Entzündungshemmer) in maximal empfohlener bzw. verträglichen Dosierung eingesetzt worden sein.

Bei Patienten mit einem sogenannten axialen Befall, d.h. rein auf das Achsenskelett (Wirbelsäule, Ileosakralgelenke = ISG) bezogenen Krankheitssymptomen, sollte nach Versagen der genannten konventionellen Therapie direkt mit einem TNF-alpha-Blocker behandelt werden.

Liegt eine sogenannte periphere Arthritis vor, d.h. stehen Symptome von Seiten der peripheren Gelenke im Vordergrund, sollte, wenn dazu eine medizinische Indikation besteht, d.h. wenn dies aus medizinischen Gründen sinnvoll und angezeigt ist, vor Einsatz von TNF-alpha-Blockern ein Therapieversuch mit intra-artikulären Cortison-Injektionen unternommen werden. Unabhängig davon wird bei peripherer Arthritis vor dem Einsatz von TNF-alpha-Blockern ein Therapieversuch mit Sulfasalazin empfohlen. Bei den intra-artikulären Cortison-Injektionen, d.h. Einspritzen von Cortison direkt in betroffene Gelenke, wird empfohlen, zunächst den Effekt von mindestens zwei solcher Injektionen abzuwarten, bevor die Entscheidung zum Beginn einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern getroffen wird.

Für die Sulfasalazin-Therapie wird entsprechend eine Mindesttherapiedauer von 4 Monaten und eine Dosis von bis zu 3 g Sulfasalazin pro Tag empfohlen (entsprechend einer Dosis von bis zu 3 x 2 Tabletten á 500 mg, beispielsweise Azulfidine RA oder Pleon RA etc.)

Die Leitlinien empfehlen sowohl Infliximab als auch Etanercept für die Therapie mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie nicht oder nicht ausreichend ansprechen. Derzeit gibt es nach diesem Papier keinen empirischen Beleg, der die Überlegenheit der einen über die andere Substanz beweist.

Allerdings weisen die Experten auf wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Substanzen hin. Dies betrifft zum einen das unterschiedliche Nebenwirkungsspektrum, zum anderen die unterschiedliche Wirksamkeit bei Begleiterkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen oder Psoriasis.

Eine Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit TNF-alpha-Inhibitoren sollte nach den Empfehlungen der ASAS nur durch erfahrene Rheumatologen oder vergleichbar qualifizierte Ärzte erfolgen, die sich mit der Behandlung des M. Bechterew und insbesondere auch mit der TNF-alpha-Blockade-Therapie gut auskennen.

Zur Frage eines erhöhten Krebsrisikos unter der TNF-alpha-blockierenden Therapie

Das Tumorrisiko ist unter einer Therapie mit TNF-alpha-Blockern nicht erhöht. Zu diesem Ergebnis kommt eine Expertenkommission der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA. Wie im TNF-Ticker vom 28 Mai 2003 berichtet, hatte das Arthritis Advisory Commitee der FDA nach einer umfangreichen Analyse und Bewertung aller Daten aus den klinischen Studien zu Etanercept, Infliximab und Adalimumab sowie aus den Überwachungsprogrammen nach Markteinführung von Etanercept und Infliximab sowie von Patientenregistern in seiner Sitzung am 4. März 2003 in Silver Spring, Madison, empfohlen, dass in den Beipackzetteln der betroffenen Medikamente kein zusätzlicher Warnhinweis notwendig ist, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter einer Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder andere Tumoren besteht.

Das Committee war zusammengekommen, um ein Update der Sicherheitsempfehlungen zur Therapie mit den in den USA zugelassenen TNF-alpha-Blockern vorzunehmen (in den USA für die Therapie der RA zugelassene TNF-Inhibitoren: Infliximab (Remicade®, Centocor), Etanercept (Enbrel®, Amgen), and Adalimumab (HumiraTM, Abbott).
Der amtierende Vorsitzende des Committees, Dr. Steven D. Abramson vom Hospital For Joint Diseases in New York führte dazu aus, dass die von den Analysten des FDA präsentierten Daten und die Präsentationen von allen drei Herstellerfirmen, die gegenwärtig in den USA TNF-alpha-Inhibitoren auf den Markt bringen, zeigten, daß unter diesen Substanzen das Risiko für Krebserkrankungen nicht über dasjenige Maß hinaus erhöht ist, das man ohnehin für die rheumatoide Arthritis kennt. Danach ist das Riskio für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis doppelt so hoch wie für die Allgemeinbevölkerung.

Allerdings wies das Committee darauf hin, daß das Lymphomrisiko unter einer TNF-alpha-Therapie auf der Grundlage der vorliegenden Daten noch nicht abschließend bewertet werden könne und dass weitere Daten speziell für diese Fragestellung erhoben werden müssen. Das Thema Lymphomrisiko war in den Focus der FDA geraten, da in den Überwachungsprogrammen nach Markteinführung der TNF-alpha-Blocker einige Fälle von Lymphomen gemeldet worden waren. Das aktuelle Hearing berücksichtigte die Daten aller klinischen Studien von allen drei Herstellerfirmen (Doppelblind-Studien und offene Anschlussstudien), dem Berichterstattungssystem des MedWatch-Systems für die Erfassung von Arzneimittelnebenwirkungen und den umfassenden Überwachungsprogrammen der Hersteller zur Arzneimittelsicherheit, die von der FDA nach der Markteinführung für die TNF-alpha-Blocker vorgeschrieben worden waren.

Insgesamt umfasste das Datenmaterial Informationen aus mehr als 10.000 Patienten, von denen einige schon länger als 6 Jahre durchgehend mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt wurden.
Außer Lymphomen traten unter der Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren im Vergleich zur Normalbevölkerung keine anderen bösartigen Erkrankungen gehäuft auf.

Die Häufigkeit von Lymphomen war etwa so hoch wie bei anderen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die nicht mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt worden waren.

Der beratende Krebsspezialist des Committees, Dr Douglas W Blayney vom Lewis Family Cancer Center in Pomona (Kalifornien) kommentierte dazu als erstaunlichsten Befund, daß die typischen Tumoren, die man unter einer Immunsuppression sieht, eben nicht beobachtet wurden, z.B. den follikulären Typ des Hodgkin-Lymphoms, Kaposi-Sarkome oder maligne Melanome. Dr. Blayney: “Wir sehen Lymphome, die dem Hintergrund-Level der Lymphome entsprechen, wie man es bei der RA sieht.“

Die TNF-alpha-Blocker-Therapie des M. Bechterew in der Praxis

Grundsätzlich stehen bei der Therapie des M. Bechterew mit TNF-alpha-Blockern zwei unterschiedliche Prinzipien der TNF-alpha-Blockade zur Verfügung. Der monoklonale TNF-alpha-Antikörper Infliximab (Remicade) wird als Infusion verabreicht. Dazu erfolgen anfangs Infusionen im Abstand von 14 Tagen und 4 Wochen, dann alle 6 Wochen. Der lösliche TNF-alpha-Rezeptor Etanercept (Enbrel) wird zweimal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Dies geschieht in der Regel wie bei Thrombosespritzen oder vergleichbaren Injektionen nach einer entsprechenden Anleitung als Selbstinjektion durch den Patienten.

Die Entscheidung über den Beginn einer TNF-alpha-blockierenden Therapie und die Durchführung und Überwachung einer solchen Behandlung im Verlauf sollte durch Ärzte erfolgen, die eine entsprechende Erfahrung in der Anwendung dieser Substanzen besitzen. Dies sind in der Regel niedergelassene internistische Rheumatologen oder internistisch-rheumatologische Fachabteilungen in Kliniken.

Sowohl Remicade als auch Enbrel sind in Deutschland offiziell für die Therapie des aktiven M. Bechterew zugelassen. Bei Vorliegen der oben genannten Anwendungsvoraussetzungen ist es deshalb nicht nötig, an klinischen Studie teilnehmen, um mit diesen Substanzen behandelt werden zu können.

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