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Fragen und Antworten

Eine Frage von Dierk R.:

Inwieweit ist die Wirkung von Kortikoiden und Methotrexat hinsichtlich der Erbgutveränderung erforscht? Gibt es diesbezüglich eindeutige Ergebnisse, ob einer dieser Stoffe nicht nur fruchtschädigend (dies ist mein aktueller Kenntnisstand über Lantarel!), sondern auch erbgutverändernd wirkt?

Die Antwort gibt Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 7.06.2004:

Methotrexat ist ein sogenannter Folsäure-Antagonist, d.h. ein Gegenspieler des Vitamins Folsäure. Die Folsäure spielt unter anderem eine Rolle bei der Zellteilung. In lebenden Organismen findet ja ständig eine Teilung von Zellen statt, damit sich das Gewebe, die Organe und die Blutbildung etc. regelmäßig erneuern können.

Durch die Gabe von Methotrexat wird die Zellteilung verhindert. Dies ist wünschenswert bei Zellen, die sich zu schnell teilen und damit zu Erkrankungen führen. Bei der rheumatoiden Arthritis und anderen entzündlich-rheumatischen und immunologischen Systemerkrankungen sind dies die Entzündungszellen, z.B. in der fast tumorartig wuchernden Gelenkinnenhaut von rheumatisch entzündeten Gelenken oder auch in bestimmten Bereichen des Immunsystems.

Methotrexat bleibt nach der Einnahme bzw. nach der Spritze etwa 24 Stunden im Körper. Anschließend wird es zu einem sogenannten wirksamen Metaboliten abgebaut, d.h. einem Stoffwechselprodukt, das so ähnlich wie Methotrexat wirkt. Danach werden das ursprüngliche Methotrexat und der Metabolit vor allem über die Niere ausgeschieden und sind nicht mehr im Körper. Diese kurze Verweildauer von Methotrexat im Körper ist einer der Gründe für die vergleichsweise gute Verträglichkeit dieser Substanz, insbesondere auch im Hinblick auf die Langzeit-Therapie.

Bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis erfolgt die Therapie nicht durchlaufend, sondern als Einmalgabe in zyklischen Abständen. Durch die einmalige Verabreichung werden nicht alle Zellen an der Teilung gehindert, sondern nur diejenigen, die sich an diesen beiden Tagen gerade in der Teilungsphase befinden. Auf diese Weise werden zwar eine große Zahl von Zellen, die die rheumatische Entzündung verursachen und unterhalten, nicht „erwischt“. Andererseits wird damit sichergestellt, daß sich andere, gesunde Zellen, die der Körper ja für die normalen Körperfunktionen benötigt, anschließend wieder normal teilen können.

Dies ist der Grund, warum Methotrexat nur einmal in der Woche gegeben werden darf und nicht beispielsweise täglich oder alle zwei Tage. Eine solche Dosierung würde innerhalb von kurzer Zeit zu schweren Nebenwirkungen führen, beispielsweise zu einer drastischen Verminderung der Zahl von weißen Blutkörperchen, der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen, da sich diese Zellsysteme sehr schnell und sehr stark ständig erneuern. Zu den Geweben, die sich auch relativ schnell teilen, gehören u.a. die Haare oder auch die Haut und die Schleimhäute. Deshalb käme es bei einer kontinuierlichen Methotrexat-Einnahme auch schnell zu starkem Haarausfall und schweren Schädigungen der Schleimhäute, z.B. im Mund oder auch im Bereich des Magen- und Darmtraktes.

Da nach einer Einmalgabe von Methotrexat nicht alle Zellen, die man in ihrem Wachstum bzw. an ihrer Teilung hindern möchte, erfasst wurden, muß die Behandlung wöchentlich wiederholt werden. Auf Dauer kommt es dann von Woche zu Woche zu einer zunehmenden Wirkung auf die Zielzellen, die sich im Verhältnis zu den gesunden Körperzellen vergleichsweise öfter teilen und damit mehr als die anderen, normalen Zellen durch die Therapie getroffen werden.

Zu den Zellen, die sich ebenfalls sehr schnell vermehren, gehören allerdings auch die Spermien, d.h. die Zellen des männlichen Samens. Damit ist einsichtig, daß die Einnahme von Methotrexat die männliche Fortpflanzung in dem Moment beeinträchtigt, wo dieses Medikament eingenommen wird.

Da Methotrexat in die Zellteilung eingreift, kann es nicht nur die Spermienqualität als solche beeinflussen, sondern es kann auch dazu führen, daß die Spermien nicht korrekt produziert werden und damit „falsche Informationen“ enthalten. Das kann dann dazu führen, daß es im Falle einer Befruchtung überhaupt nicht zu einem lebensfähigen Embryo kommt und eine meist sehr frühe Fehlgeburt eintritt.

Sind die Veränderungen geringer, kann es zu Missbildungen beim Kind kommen. Diese Missbildungen können ganz unterschiedlicher Art sein und hängen davon ab, an welcher Stelle das Spermium geschädigt worden ist.

Da die Spermien ständig neu produziert werden, sind natürlich solche Spermien, die dann entstehen, wenn Mtx nicht mehr eingenommen wird, nicht mit dem Risiko einer Mtx-Schädigung behaftet. Mit Absetzen der Mtx-Medikation normalisiert sich die Spermienbildung wieder innerhalb von kurzer Zeit.

Wenn also die Methotrexat-Therapie beendet wird, sollte eine Zeugung danach nicht mit einem erhöhten Risiko für das Kind verbunden sein, zumindest nicht im Hinblick auf die vorher durchgeführte Mtx-Therapie.

Aus Sicherheitsgründen geht die Empfehlung allerdings dahin, mit der Zeugung eines Kindes nicht unmittelbar nach dem Absetzen von Methotrexat zu beginnen, sondern sicherheitshalber etwa 3 Monate zu warten. Hintergrund dieser Empfehlung ist u.a. auch, daß sich ein möglicher, durch Methotrexat hervorgerufener Folsäuremangel in diesem Zeitraum wieder normalisiert hat.

Im Fall einer Schwangerschaft kommt es besonders in den ersten Wochen und Monaten bei der Entwicklung des ungeborenen Kindes im Mutterleib zu einer extrem starken Zellteilung. Die Einnahme von Methotrexat würde in einem solchen Fall diese Zellteilung beeinflussen und die normale Entwicklung der kindlichen Organe oder Organsysteme stören. Weil eine Methotrexat-Therapie während der Schwangerschaft zu kindlichen Missbildungen führen kann, muß auf jeden Fall sichergestellt werden, daß unter einer Mtx-Behandlung keine Schwangerschaft eintritt.

Wichtig ist, daß Methotrexat nicht die Keimzellen schädigt, d.h. nicht die Zellen, die bei der Produktion der Spermien die grundlegende genetische Information liefern.

Da Methotrexat nur in den Vorgang der Zellteilung selber eingreift, nicht jedoch in die genetische Information, die in den Zellen gespeichert ist und in der die Erbanlage codiert ist, führt eine Therapie mit Methotrexat nicht zu einer Schädigung des Erbgutes. Wenn eine Mtx-Behandlung beendet wurde, ist nach dem angegebenen Sicherheitsabstand ohne Gefahr für das Kind eine Zeugung bzw. eine Schwangerschaft möglich.

Zwischen der Zeugung bzw. Schwangerschaft und der letzten Mtx-Einnahme sollte ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegen; andere Empfehlungen nennen auch 6 Monate. Ich selber berate meine Patienten dahin, daß ein Zeitraum von 3 Monaten ausreicht.

Da Methotrexat in seiner Wirkung wesentlich auf dem Folsäure-Antagonismus beruht, d.h. dem Eingriff in den Folsäure-Stoffwechsel der Zelle, kann seine Wirkung durch die Gabe von Folsäure beeinträchtigt werden. Durch die Gabe von sehr hohen Folsäure-Mengen kann die Methotrexat-Wirkung sogar vollständig oder fast vollständig aufgehoben werden. Deshalb darf zum Zeitpunkt der Methotrexat-Einnahme oder der Methotrexat-Spritze auch keine Folsäure gegeben werden, da sonst die Wirkung von Mtx abgeschwächt oder im ungünstigsten Fall sogar ganz aufgehoben wird.

Für eine sogenannte Folsäure-Substitution, d.h. eine Verabreichung von Folsäure zur Auffüllung der Folsäure-Speicher im Körper unter einer laufenden Methotrexat-Therapie bedeutet dies, daß man damit einen Abstand zur Methotrexat-Verabreichung einhalten muß. Da Methotrexat und sein wirksames Stoffwechselprodukt etwa 48 Stunden im Körper verbleiben, sollte eine Folsäuregabe erst nach diesem Zeitraum erfolgen.

Die Wirkung von Methotrexat über den Folsäure-Antagonismus bringt auf der anderen Seite den Vorteil mit sich, daß im Fall von Mtx-Nebenwirkungen mit der Gabe von hochdosierter Folsäure ein völlig harmloses Gegenmittel vorhanden ist, mit dem sich die Wirkung von Methotrexat innerhalb von kurzer Zeit aufheben läßt. Im Fall eines Kinderwunsches empfehle ich auch vor diesem Hintergrund, nach Absetzen von Methotrexat und im freien Intervall bis zu der geplanten Zeugung bzw. Schwangerschaft durchgehend Folsäure einzunehmen und damit die Normalisierung der Stoffwechselvorgänge im Körper zu unterstützen.

Wenn keine akuten Nebenwirkungen bestehen, bei der die Methotrexat-Wirkung sofort und sehr schnell unterbunden werden muß (z.B. auch im Fall einer versehentlichen Überdosierung), sondern sich langsam durch die längere Methotrexat-Gabe ein schleichender Folsäure-Mangel entwickelt, wird Folsäure nicht hochdosiert zum Abstoppen der Mtx-Wirkung eingesetzt, sondern zum Auffüllen der Folsäure-Speicher im freien Zeitraum zwischen den einzelnen Methotrexat-Gaben. Bei dieser Folsäure-Substitution besteht die große Kunst darin, die richtige Folsäure-Dosis zu finden, um einerseits den Folsäure-Mangel ausreichend auszugleichen und andererseits aber nicht zuviel Folsäure zuzuführen, wodurch die Methotrexat-Wirksamkeit beeinträchtigt werden könnte.

Cortison ist ein Medikament, für das allein schon auf Grund seines ganz anderen Wirkmechanismus keine Schädigung der Erbanlage zu erwarten ist. Ein entsprechendes Risiko ist für Cortison auch nicht bekannt.

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