Fragen und Antworten

1. Ist es richtig, dass eine komplette Charge Enbrel verdorben ist?

Diese Information ist nicht richtig. Der derzeitige Versorgungsengpass mit Enbrel beruht auf einem extremen Missverhältnis zwischen der unerwartet stark wachsenden Nachfrage und den derzeit vorhandenen Produktionsmöglichkeiten. Aktueller Auslöser war eine um ca. 20% verringerte Ausbeute an Enbrel im Rahmen der sehr aufwendigen biologischen Produktion.

Durch die neuen Einsatzgebiete für Enbrel, vor allem die Zulassung in den USA für die Psoriasisarthritis (Gelenkbeteiligung bei der Schuppenflechte) und die frühe rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), außerdem die in Studien nachgewiesene hohe Wirksamkeit bei Spondarthritiden (insbesondere M. Bechterew) ist es zu einer in diesem Ausmaß wohl nicht erwarteten Steigerung der Nachfrage gekommen.

Durch das technisch sehr aufwendige Herstellungsverfahren von Enbrel kann die Produktion nicht in der erforderlichen Schnelligkeit so stark ausgeweitet werden, wie es bei der aktuell höheren Nachfrage nötig wäre. Weltweit gibt es derzeit nur eine einzige Produktionsstätte für Enbrel, interessanterweise in Deutschland, da das gentechnologische Know-how bei der großtechnischen Produktion nur an sehr wenigen Standorten zur Verfügung steht. Enbrel wird in den Zellen aus Eierstöcken des chinesischen Hamsters produziert; dies ist ein Herstellungsverfahren, das sehr kompliziert ist und in großtechnischen Anlagen mit der erforderlichen gleichbleibenden Qualität nicht überall gewährleistet ist. Die Produktion kann deshalb bei steigender Nachfrage nicht einfach ausgeweitet werden.

Bei der letzten "Ernte" wurden nun nur ca. 80% der erwarteten Ausbeute von Enbrel erzielt. Da die Produktion von Enbrel auf biologischem Wege erfolgt, gelten trotz High-Tech letztendlich dieselben Gesetze der Natur wie auch bei der Weizenernte, der Weinernte oder beim Honig: Die Ausbeute bzw. die Ernteergebnisse sind nicht immer gleich. Genauso, wie die Bienen den Honig sammeln und der Imker dann den Honig aus den Bienenwaben schleudert, müssen auch die Eierstockszellen des chinesischen Hamsters den Grundstoff von Enbrel produzieren, der dann "geerntet" und im folgenden weiter veredelt und zum endgültigen Medikament weiterverarbeitet wird. Wenn die Zellen einmal weniger von dem Ausgangsstoff produzieren, steht am Ende weniger Medikamentensubstanz zur Verfügung.

Es ist also die Produktion nicht verdorben, sondern es ist nicht zu der normalerweise erwarteten Ausbeute gekommen. Diese um ca. 20% verringerte Produktionsmenge hat allerdings die sehr knappe Versorgungslage nun dramatisch verschlechtert und dazu geführt, dass für einen umschriebenen Zeitraum die vorher schon extrem labile Versorgungssituation „gekippt“ ist.

2. Stimmt es weiterhin, dass Enbrel bis Ende des Jahres nicht zur Verfügung gestellt werden kann?

Auch diese Information ist nicht richtig. Der gegenwärtige Stand der Information ist, dass es bereits im Laufe des Monats Juli 2002 wieder Enbrel geben wird, allerdings wohl zunächst noch nicht in den benötigten Mengen. Ob in Deutschland im Laufe des Sommers und Herbstes 40%, 60%, 80% oder sogar 100% Enbrel für alle bislang mit Enbrel behandelten und im Registrierungsprogramm erfassten Patienten zur Verfügung stehen wird, kann derzeit noch nicht sicher gesagt werden. Perspektivisch wird es bald eine weitere Produktionsstätte für Enbrel geben. Die Anlage ist bereits komplett fertiggestellt, muss aber durch die Aufsichtsbehörden noch abgenommen werden. Wir alle hoffen, dass dieser administrative Akt schnell vonstatten geht. Derzeit wird damit gerechnet, dass die Produktion in diesen neuen Fabrik im vierten Quartal 2002 oder im ersten Quartal 2003 anlaufen kann. Da der Produktionsprozess von Enbrel allerdings 6 Monate (!!!) dauert, wird sich dies erst im Laufe des Jahres 2003 auswirken. Solange wird nichts weiter übrig bleiben, als mit den begrenzten Mengen von Enbrel das möglichst Optimale an Therapiezielen zu erreichen oder in der Tat nach Alternativen zu suchen.

3. Welche Alternativen ergeben sich für mich? Soll ich pausieren und die Neulieferung von Enbrel in ein paar Monaten abwarten?

Mit Absetzen von Enbrel ist bei den meisten Patienten zu befürchten, dass es wieder zu einem neuen Krankheitsschub kommt. Eine Enbrel-Pause ohne sonstige Maßnahmen wird deshalb nur bei den wenigsten Patienten in Frage kommen. Die bisherigen Erfahrungen zeigen allerdings, dass Enbrel nach einer solchen Pause wieder genauso wie vorher wirkt, wenn man mit der Therapie wieder beginnt. Ob die Enbrel-Pause bei Ihnen zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität führt oder ob bei Ihnen, was natürlich zu wünschen wäre, die derzeitige Situation anhält, wird man voraussichtlich im Laufe der nächsten 2-4 Wochen wissen. Wichtig ist, die Krankheitsaktivität nun genau zu „monitoren“, damit man auch dokumentieren kann, in welchem Umfang sich die Enbrel-Pause auf den Krankheitsprozess auswirkt. Ich empfehle deshalb, jetzt sofort und danach im Abstand von 2-4 Wochen unseren eDAS-Test und den eHAQ-Test im Rahmen des OMORA-Programms in rheuma-online durchzuführen (http://rheuma-online.de/online-monitoring/ ) und sich die Ergebnisse zu notieren bzw. auszudrucken.

4. Welche Auswirkungen hätte dieser Entschluß auf mein Immunsystem, bzw. auf meine Beschwerden?

Wenn es durch die Enbrel-Pause wieder zu einer erhöhten Krankheitsaktivität kommen sollte, bedeutet dies zum einen eine Zunahme der Beschwerden, zum anderen aber auch die Gefahr, dass die Entzündung die Gelenke angreift und Knorpel und Knochen schädigt. Wenn sich deshalb im eDAS eine zunehmende Krankheitsaktivität zeigt, muss auf jeden Fall eine andere, krankheitskontrollierende Therapie durchgeführt werden.

5. Wäre eine nahtlose Weiterbehandlung mit Remicade oder Anakinra (Kineret) empfehlenswert?

Eine nahtlose Weiterbehandlung mit einem anderen krankheitskontrollierenden Medikament ist in jedem Fall zu empfehlen, wenn die Erkrankung ohne Enbrel, d.h. durch die erzwungene Enbrel-Pause, nicht ausreichend kontrolliert ist. Ebenso ist eine solche Therapie unbedingt notwendig, wenn die Erkrankung bereits unter der Enbrel-Therapie nicht komplett kontrolliert ist. Dies ist zum Beispiel der Fall, wenn unter der laufenden Therapie mit Enbrel noch relativ hohe Cortisongaben (mehr als 5 mg Prednisolon-Äquivalent, z.B. Decortin oder Decortin H) notwendig sind, um die Erkrankung ausreichend im Griff zu haben.

Die unmittelbare Alternative zu Enbrel ist Infliximab (Remicade), das wie Enbrel in die Gruppe der TNF-Blocker gehört. Allerdings muss Remicade mit Methotrexat kombiniert werden, da es sonst zur Bildung von sogenannten HACA´s kommen kann (humane antichimäre Antikörper, das sind Antikörper gegen den Mausbestandteil in Remicade). Eine solche Antikörperbildung führt dann in der Folge häufig zum Wirkungsverlust von Remicade. Wenn Methotrexat aus den verschiedensten Gründen nicht gegeben werden kann, z.B. wegen Nebenwirkungen oder Unverträglichkeit, kommt Remicade als Alternative zu Enbrel nicht in Frage. Remicade wird als Infusion gegeben, anfangs im Abstand von 14 Tagen, dann in der Folge alle 4 bis alle 8 Wochen in Abhängigkeit von der gewählten Dosis, dem gewählten Therapieschema und dem therapeutischen Ansprechen.

Eine weitere Alternative ist der neu in Deutschland zugelassene IL-1-Blocker Anakinra (Kineret), der nach den Zulassungsbestimmungen in Deutschland ebenfalls mit Methotrexat kombiniert werden muss. Da Kineret in den USA allerdings auch als Monotherapie zugelassen ist, könnte man im Fall von Kineret notfalls auf eine Monotherapie ausweichen, wenn Mtx nicht gegeben werden kann (z.B. wegen Nebenwirkungen oder wegen Unverträglichkeit). Kineret wird wie Enbrel unter die Haut gespritzt, in der Regel wie bei Enbrel als Selbstinjektion durch die Patienten. Im Gegensatz zu Enbrel muss Kineret allerdings täglich verabreicht werden.

Eine durchaus gangbare Alternative ist aber u.U. auch der Wechsel auf eine Kombinationstherapie mit „traditionellen“ langwirksamen Antirheumatika, wenn aus den verschiedensten Gründen ein Wechsel auf die vorstehend genannten Alternativen nicht in Frage kommt.

Eine Kombination, die sicherlich von ihrer Wirkung her sehr attraktiv ist und nach den neuesten Daten auch ein sehr günstiges Verhältnis zwischen der hohen Wirkung und der Rate möglicher Nebenwirkungen aufweist, ist die Kombinationstherapie von Methotrexat (z.B. Lantarel) mit Leflunomid (Arava). Die aktuellsten Daten zu dieser Kombination findet man in rheuma-online unter den Kongress-News vom Juni 2002 rheuma-online.de/kongressnews/). Eine weitere gut wirksame und alternativ denkbare Kombination ist die 3-fach-Kombination von Methotrexat (z.B. Lantarel), Sulfasalazin (z.B. Azulfidine RA, Pleon RA, Sulfasalazin medac) und Chloroquin (z.B. Resochin) bzw. Hydroxychloroquin (z.B. Quensyl).

Verschiedentlich wird für Patienten, die Methotrexat nicht vertragen haben oder wegen anderer Nebenwirkungen Methotrexat nicht bekommen können, als Alternative zu Enbrel eine Monotherapie mit Leflunomid (Arava) empfohlen. Bei Patienten, bei denen Arava vor Beginn der Enbrel-Therapie noch nicht eingesetzt wurde, ist dies ein möglicher gangbarer Weg. Nach unserer Erfahrung ist aber eine Monotherapie mit Arava bei solchen Patienten in der Regel nicht ausreichend, bei denen der Wechsel auf die Enbrel-Therapie wegen der hohen Krankheitsaktivität und wegen des "Therapieversagens" von anderen langwirksamen Antirheumatika erfolgte.

6. Geht die Beschaffung von Remicade oder Kineret problemlos vonstatten?

Die Herstellung von Remicade oder Kineret ist im Vergleich zu Enbrel vergleichsweise einfach. Es gibt deshalb keine produktionsbedingten Versorgungsengpässe; solche sind auch für die Zukunft nicht zu erwarten, da bei diesen Präparaten die Produktion ggf. relativ einfach im notwendigen Umfang gesteigert werden kann. In Deutschland kann Remicade oder Kineret nach unserer Kenntnis von jeder Apotheke werktags innerhalb von 24 Stunden bis maximal 48 Stunden besorgt werden.

7. Was ist zu beachten?

Der Wechsel von Enbrel auf die genannten Alternativen kann sofort, d.h. ohne Pause oder „Auswaschphasen“, geschehen, d.h. ab dem Tag, an dem normalerweise die nächste Enbrel-Spritze gegeben werden müsste. Ansonsten sind natürlich die sogenannten Indikationen und insbesondere auch Kontraindikationen (Anzeigen und Gegenanzeigen) für die einzelnen genannten Präparate zu beachten.