PREMIER ist ein sogenanntes Akronym und steht für A prospective multi-centre randomised, double-blind, active comparator-controlled, parallel-groups study comparing the fully human monoclonal anti-TNF antibody D2E7 given every second week with methotrexate given weekly and the combination of D2E7 and methotrexate administered over 2 years in patients with early rheumatoid arthritis.
Kurzcharakteristik der Studie:
PREMIER ist eine zweijährige multizentrische, doppelblinde, randomisierte, durch eine aktive Vergleichssubstanz kontrollierte klinische Studie zum Vergleich einer Kombinationstherapie von Adalimumab (Humira®) plus Methotrexat (MTX) mit der jeweiligen Monotherapie der beiden Substanzen bei früher, MTX-naiver rheumatoider Arthritis (RA).
Studiendesign:
799 Patienten mit aktiver früher RA und einer Krankheitsdauer unter drei Jahren wurden in drei Therapiearme randomisiert und zwei Jahre lang entweder mit der Kombination von Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage plus orales Methotrexat, mit Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage alleine oder mit oralem MTX alleine behandelt.
Endpunkte:
Co-primäre Endpunkte waren das ACR-50-Ansprechen und die Röntgenprogression (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im modifizierten Sharp-Gesamt-Score) nach einem Jahr.
PREMIER ist übrigens die erste Studie bei RA, die die ACR50-Kriterien als primären Endpunkt verwendet.
Klinische Ergebnisse:
ACR-50:
Ein ACR50-Ansprechen bedeutet eine mindestens 50-prozentige Verbesserung der Zahl schmerzempfindlicher und geschwollener Gelenke sowie weiterer klinischer Parameter.
Nach einem Jahr erreichten 62% der Patienten unter der Kombinationstherapie eine ACR50-Response gegenüber 46% unter MTX-Monotherapie oder 41% unter Adalimumab-Monotherapie (die Unterschiede waren jeweils signifikant, p < 0.001).
Nach 2 Jahren wurde ein ACR50-Ansprechen bei 59% der Patienten unter der Kombinationstherapie gesehen.
Eine vergleichbare Überlegenheit der Kombinationstherapie zeigte sich auch für die ACR20-, ACR70- und and ACR90-Response-Raten nach einem und nach zwei Jahren.
DAS-Remission:
Nach zwei Jahren befanden sich 49% der Patienten unter ADA-MTX- Kombinationstherapie in einer klinischen Remission, definiert über einen DAS28 < 2,6. Dagegen erreichten nur 25% der Patienten unter einer MTX-Monotherapie dieses Kriterium.
Radiologische Ergebnisse:
Einer der co-primären Studienendpunkte von PREMIER war die Hemmung der radiologischen Progression, bewertet über den Total Sharp Score (TSS).
Der Sharp Score unterscheidet zwischen Veränderungen bei den Gelenkerosionen (Erosions-Score, " Sharp erosion score") und der Gelenkspaltverschmälerung (Gelenkspalt-Score, "Sharp joint narrowing score") an definierten Gelenken auf Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen. Im Sharp-Gesamtscore ("Sharp total score", "total Sharp Score, TSS") werden beide Einzelscores zusammengefaßt. Ursprünglich von dem US-amerikanischen Radiologen John Sharp entwickelt, wird er heute in der von Desiree van der Heijde modifizierten Form verwendet (modifizierter Sharp-van der Heijde-Score, SHS).
Unter der Kombinationstherapie zeigte sich nach einem Jahr und nach zwei Jahren eine signifikant geringere Röntgenprogression (p <= 0.002) gegenüber den beiden Monotherapien:
ADA+MTX: 1.3 Sharp-Einheiten nach einem Jahr, 1.9 Sharp-Einheiten nach zwei Jahren
Adalimumab-Monotherapie: 3.0 bzw. 5.5 Sharp-Einheiten nach einem bzw. zwei Jahren
MTX-Monotherapie: 5.7 bzw. 10.4 Sharp-Einheiten nach einem bzw. zwei Jahren.
76% der Patienten unter Kombinationstherapie wiesen nach 6 Monaten keine Zeichen einer radiologischen Progression auf. Bei 74% dieser Patienten war auch nach 2 Jahren keine Progression der Gelenkzerstörung feststellbar. Im Gegensatz hierzu zeigten nur 51% der Patienten unter MTX-Monotherapie nach 6 Monaten kein Fortschreiten der radiologischen Gelenkzerstörung, bei 61% von ihnen traf dies auch nach 2 Jahren noch zu.
Die Kombination von Adalimumab plus MTX war damit der Monotherapie mit MTX in der Prävention der radiologisch nachweisbaren Progression überlegen. Dabei war die nahezu vollständige Hemmung des Fortschreitens der radiologisch sichtbaren Krankheitszeichen der RA unabhängig von dem klinischen Ansprechen auf die Therapie, d.h. es zeigte sich eine Entkopplung von klinischem Ansprechen und Röntgenprogression.
PREMIER-Extension:
Die Patienten, die nach zwei Jahren weiterhin mit der verblindeten Studienmedikation behandelt wurden, konnten an einer offenen Studienverlängerung teilnehmen und wurden mit 40 mg Adalimumab zweiwöchentlich behandelt. Die verblindete Therapie mit MTX oder Placebo wurde abgesetzt. MTX konnte nach Ermessen des Prüfarztes weiter eingesetzt werden.
Das 5-Jahres-Ergebnis dieser offenen Weiterführung der PREMIER-Studie wurde auf dem EULAR-Kongress 2009 in Kopenhagen vorgetragen. Danach zeigten Patienten mit früher RA, die nach zwei Jahren Therapie mit Adalimumab + MTX eine klinische Remission erreicht hatten, auch nach insgesamt fünf Jahren Adalimumab-Behandlung ähnliche ACR-Response-Daten, DAS28-Remissionsraten und Daten zur radiologischen Wirksamkeit – unabhängig davon, ob zusätzlich Methotrexat eingesetzt wurde oder nicht.
Literatur:
Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT:
The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment
Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):26-37 (Abstr.)
Artikel zur Premier-Studie in rheuma-online:
Kombiniert fit für die Arbeit
Die Kombination von Adalimumab mit Methotrexat erhöht die Wahrscheinlichkeit für Erwerbsfähigkeit, so das Ergebnis einer weiteren Auswertung der PREMIER-Studie.
Adalimumab – klinische Prädiktoren für das radiologisch nachweisbare Ansprechen
Aufgrund der Ergebnisse dieser Subanalyse der PREMIER-Studie sollte bei Patienten, die eine Monotherapie mit Adalimumab (Humira®) oder MTX für ihre rheumatoide Arthritis erhalten, nach drei Monaten ein Wechsel bzw. eine Ergänzung der Medikation erwogen werden, wenn bei den Patienten nach wie vor eine hohe Krankheitsaktivität oder ein unzureichendes Ansprechen diagnostiziert wird.
Adalimumab 5-Jahresdaten nach Therapiebeginn bei früher rheumatoider Arthritis
Patienten mit früher RA, die nach zwei Jahren Therapie mit Adalimumab (Humira®) + Methotrexat eine klinische Remission erreicht hatten, zeigten auch nach insgesamt fünf Jahren Adalimumab-Behandlung ähnliche ACR-Response-Daten, DAS28 Remissionsraten und Daten zur radiologischen Wirksamkeit – unabhängig ob zusätzlich Methotrexat eingesetzt wurde oder nicht.
Die Kombination von Adalimumab plus MTX ist der Monotherapie mit MTX unabhängig von den klinischen Ergebnissen bei den Röntgendaten überlegen
In dieser Subanalyse der PREMIER Studie mit Adalimumab (Humira®) plus Methotrexat vs. Adalimumab oder MTX allein bei Patienten mit früher, aggressiver rheumatoider Arthritis (RA) wurde belegt, dass die Kombination das Fortschreiten der Gelenkzerstörung – ungeachtet der klinischen Ergebnisse - besser aufhält.
Verbesserte Arbeitskapazität bei RA-Patienten unter Adalimumab und MTX
Eine Subanalyse der PREMIER Studie mit dem TNF-Blocker Adalimumab (Humira®) und Methotrexat hat nun auch den positiven Effekt auf die Arbeitskapazität belegt.
MTX und Adalimumab: Bei aggressiver RA besser kombinieren
Es ist inzwischen unbestritten, dass ein möglichst früher Behandlungsbeginn bei rheumatoider Arthritis einen schweren Verlauf dieser Erkrankung mit massiven Gelenkschädigungen verhindern kann. Es bleibt die Frage: Welche Therapievariante sollte eingesetzt werden?
Frühe Therapie mit Humira® (Adalimumab) und Methotrexat
Die PREMIER-Studie belegt: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, bei denen die radiologische Progression während der ersten 6 Monate unter Therapie mit Adalimumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) inhibiert wurde, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass die Gelenk-schädigungen unter der Kombinationstherapie innerhalb von zwei Jahren fortschreiten.