RAPID-2-Studie

RAPID-2 (Rheumatoid Arthritis: PreventIon of structural Damage) ist eine 24-wöchige zulassungsrelevante, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte internationale multizentrische Phase-III-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwei unterschiedlichen Dosierungen (200 mg und 400 mg alle 2 Wochen s.c.) von Certolizumab Pegol (Cimzia) in Kombination mit Methotrexat (MTX) im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie bei Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) nach vorhergehendem MTX-Versagen. Im Unterschied zu RAPID-1 wurde dabei Certolizumab Pegol nicht als Lyophilisat (Trockenpulver mit Lösung zum Zusammenmischen), sondern in flüssiger Form als Fertigspritze angewendet.

Studienziele waren die Verbesserung der klinischen Symptome einer aktiven RA, die Verbesserung der Funktionskapazität und der Lebensqualität sowie eine Hemmung der Röntgenprogression, d.h. das Aufhalten von entzündlich bedingten Gelenkschäden.

Als primärer Endpunkt wurde die ACR-20-Responder-Rate in Woche 24 definiert.

Sekundäre Endpunkte waren

  • die radiologische Progression nach 24 Wochen (gemessen über den modifizierten Total Sharp Score, Sharp-van der Heijde-Score, mTSS)
  • die ACR-50- und ACR-70-Responder-Raten in Woche 24
  • das DAS-28-Ansprechen (BSG-DAS)
  • die Verbesserung der Funktionskapazität in Woche 24 (gemessen im HAQ-DI) die Einzelvariablen des ACR-Core-Sets nach 24 Wochen (Zahl schmerzender Gelenke, Zahl geschwollener Gelenke, BSG bzw. CRP) und
  • die Verbesserung der Lebensqualität nach 24 Wochen (gemessen im SF-36).

Aufgenommen in die Studie wurden erwachsene 619 RA-Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren (Klassifikation der RA nach den ACR-Kriterien von 1987)) mit einer Krankheitsdauer von ≥ 6 Monaten und < 15 Jahren. Alle Patienten mussten eine aktive Erkrankung aufweisen, d.h. mindestens 9 druckschmerzhafte Gelenke, mindestens 9 geschwollene Gelenke, eine BSG (nach Westergren) von ≥ 30 mm/h oder ein CRP von > 15 mg/l.

Die Patienten hatten zuvor auf eine ausreichend lange durchgeführte und ausreichend hoch dosierte Therapie mit Methotrexat (MTX) nicht oder nicht ausreichend angesprochen („MTX-Versager“), wobei ein MTX-Versagen über eine fehlende oder unzureichende Wirkung von MTX unter einer Dosis von mindestens 10 mg MTX pro Woche und nach einer Therapiedauer von mindestens 6 Monaten definiert war.

Zu Studienbeginn mußte MTX für mindestens 2 Monate in einer stabilen Dosis verabreicht worden sein.

Eine Therapie mit Cortison war erlaubt, wobei ein Prednison-Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag nicht überschritten werden durfte.

Ein Ausschlußgrund für die Aufnahme in die Studie war eine unmittelbar vorausgegangene Therapie mit einem anderen TNF-alpha-Blocker bzw. einem anderen Biologikum (im Zeitraum von 6 Monaten vorher; bei Etanercept und Anakinra 3 Monate vorher) sowie ein TNF-Versagen in der Anamnese.

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:2:1 auf die drei Studienarme aufgeteilt („randomisiert“):

  • 246 Patienten erhielten Certolizumab Pegol (CPZ) in einer Dosis von 400 mg alle 2 Wochen in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)
  • 246 Patienten erhielten Certolizumab Pegol (CPZ) in einer Startdosis von 400 mg zu Beginn und nach Woche 2 und 4, dann in einer Dosis von 200 mg alle 2 Wochen, jeweils in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)
  • 127 Patienten erhielten alle 2 Wochen Placebo in Kombination mit MTX (Fortführung der vorbestehenden wöchentlichen stabilen MTX-Dosis)

Patienten, die nach 12 und 14 Wochen kein ACR-20-Ansprechen erreicht hatten, wurden als Therapieversager klassifiziert und schieden aus dem ursprünglichen Behandlungsprotokoll aus. Sie hatten allerdings die Möglichkeit, in eine offene Studie (open-label-Extensions-Studie) aufgenommen zu werden und bekamen dann ab der 16. Woche 400 mg Certolizumab Pegol alle 14 Tage in Kombination mit wöchentlich verabreichtem MTX. Um eine Aussage zur radiologischen Progression zu bekommen, wurden bei ihnen zu diesem Zeitpunkt Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen durchgeführt.

Abbildung: Studien-Design der RAPID-2-Studie

Zu Studienbeginn wiesen die Patienten mit durchschnittlich etwa 52 Jahren das typische Alter auf, das man in vergleichbaren Studienpopulationen sieht. Im Mittel lag die Krankheitsdauer bei ca. 6 Jahren, d.h. die Erkrankung war zu diesem Zeitpunkt bereits fortgeschritten. Neben MTX waren die Patienten vor Einschluß in die Studie in der Regel mit einem weiteren DMARD vorbehandelt worden. Mehr als ¾ der Patienten waren seropositiv (Rheumafaktor-positiv). Die mittlere MTX-Dosis betrug 12,5 mg pro Woche.

Abbildung: RAPID-2-Studie: Patientencharakteristik bei Studienbeginn

Die Erkrankung war vor Beginn der Studie mit durchschnittlich mehr als 30 druckschmerzhaften und mehr als 20 geschwollenen Gelenken hochaktiv; dies spiegelt sich auch in einem hohen DAS-28 von weit über 6 Einheiten und in einer hohen systemischen Entzündungsaktivität wieder (BSG über 40 mm/h n.W.).

Mit einem HAQ-DI von 1.6 war die Funktionskapazität bereits erheblich eingeschränkt.

Abbildung: RAPID-2-Studie: Krankheitsaktivität und Funktionskapazität bei Studienbeginn

Nach einem Behandlungszeitraum von 24 Wochen erreichten 57,3% der Patienten unter 200 mg Certolizumab Pegol plus MTX und 57,6% unter 400 mg Certolizumab Pegol plus MTX ein ACR-20-Ansprechen gegenüber nur 8,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe.  Nur eine geringe Zahl der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten ein ACR-50- und ACR-70-Ansprechen; unter der Certolizumab-MTX-Kombination betrugen diese Raten 32,5%/33,1% für ACR-50 (bei 200 mg bzw. 400 mg Certolizumab) sowie 15,9%/10,6% für die ACR-70-Response.

Abbildung: RAPID-2-Studie: ACR-Ansprechraten nach 24 Wochen

Die Wirkung der Certolizumab-MTX-Kombination trat sehr schnell ein. Ein signifikanter Unterschied im ACR-20-Ansprechen zeigte sich bereits nach einer Woche. Ebenso war bereits nach einer Woche ein signifikanter Rückgang bei der Zahl geschwoller und bei der Zahl schmerzhafter Gelenke zu beobachten.

Abbildung: RAPID-2-Studie: ACR-Ansprechrate im Zeitverlauf

Im DAS-28 kam es unter der Therapie mit Certolizumab Pegol plus MTX zu einer signifikanten Verbesserung zu allen Zeitpunkten. Nach 24 Wochen betrug die mittlere Änderung  unter 200 mg –2.27 (entsprechend einem DAS-28 von 4.6), unter 400 mg –2.46 (entsprechend einem DAS-28 von 4.3) gegenüber einer Änderung unter Placebo von lediglich −0.50 (entsprechend einem DAS-28 von 6.3). Eine DAS28-Remission (DAS28 <2.6) erreichten nach 24 Wochen 9.4% bzw.  8.5% der Patienten unter Certolizumab Pegol (200 mg bzw. 400 mg) gegenüber nur 0.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p<0.05 vs Placebo).

Eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo war auch für weitere klinische Parameter zu verzeichnen: Reduktion der Schmerzen, Abnahme von Müdigkeit und Erschöpfung („fatigue“) sowie insgesamt eine Zunahme der Lebensqualität.

Parallel zum klinischen Ansprechen sieht man unter der Certolizumab-MTX-Kombination eine deutliche Besserung der funktionellen Kapazität, d.h. eine Abnahme der krankheitsbedingten Behinderung.

Abbildung: RAPID-2-Studie: Verbesserung im HAQ
Abbildung: RAPID-2-Studie: Verbesserung im HAQ im Zeitverlauf. Eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo ist unter Certolizumab bereits nach einer Woche festzustellen.
Abbildung: RAPID-2-Studie: Verbesserung der Lebensqualität


Durch die Certolizumab-MTX-Kombination konnte die radiologische Progression gegenüber Placebo signifikant gehemmt werden. Unter der höheren Certolizumab-Dosierung von 400 mg alle 14 Tage war der modifizierte Sharp-Gesamt-Score (modified total Sharp Score, mTSS) sogar negativ, d.h. es lagen damit Hinweise auf Heilungstendenzen vor.

Abbildung: RAPID-2-Studie: Hemmung der radiologischen Progression über den Verlauf von 24 Wochen


Erwähnenswert ist die Diskrepanz zwischen dem klinischen Ansprechen und den radiologischen Daten. Betrachtet man die ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten für die beiden Certolizumab-Dosierungen (200 mg und 400 mg), sieht man keinen signifikanten Unterschied. Ein solcher findet sich aber bei der radiologischen Progression.

Eine Zusatzauswertung der radiologischen Daten von denjenigen Patienten, die wegen eines fehlenden klinischen Ansprechens (ACR-20 nicht erreicht) in der 16. Woche aus der verblindeten Studie herausgenommen worden waren, zeigte unabhängig davon eine Verzögerung der Röntgenprogression unter Certolizumab Pegol. Dies ist zum einen ein Hinweis darauf, daß auch die Hemmung der Röntgenprogression unter Certolizumab sehr rasch einsetzt.

Zum anderen deutet dieser Befund ähnlich wie bei der PREMIER-Studie für Adalimumab auf eine gewisse Entkopplung von klinischer Krankheitsaktivität und den im Röntgenbild sichtbaren Veränderungen. Diese Beobachtung sollte allgemein, d.h. unabhängig von dem gewählten Behandlungskonstrukt, als wichtiger Gesichtspunkt für therapeutische Entscheidungen im Auge behalten werden.

Die bislang für die Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzten TNF-alpha-Blocker sind entweder monoklonale Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) oder lösliche Rezeptoren (Etanercept). Allen gemeinsam ist ein Immunglobulin-G-Fc-Anteil. Die Daten der Rapid-2-Studie zeigen, daß dieser IgG-Fc-Anteil offensichtlich keine Bedeutung für die Wirksamkeit eines TNF-alpha-Blockers hat, denn Certolizumab Pegol kommt als pegylierter Antikörper ohne einen solchen Anteil aus. Die Wirksamkeit der TNF-alpha-Blockade ist demnach offensichtlich auch durch ein Fc-freies Fab-Fragment wie durch Certolizumab Pegol möglich.

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Certolizumab Pegol entsprach in der RAPID-2-Studie den Daten, die auch von den anderen TNF-alpha-Blockern bekannt sind.

Nennenswerte unerwünschte Wirkungen waren eine etwas erhöhte Infektionsrate einschließlich schwerwiegender Infektionen und einzelner Tuberkulosefälle. Die Infektionen betrafen zumeist die oberen Luftwege (Erkältungen, Nebenhöhlenentzündungen, Bronchitis) sowie den Urogenitaltrakt (Harnwegsinfekte).

Alle 5 Tuberkulosefälle traten in Ländern des früheren Ostblocks auf (3 Fälle in Russland, ein Fall in Polen, ein Fall in Lettland). In drei dieser fünf Fälle war die vorhergehende Testung auf Tuberkulose auffällig gewesen.

Ein auffälliger Befund war eine mögliche Störung von Gerinnungsmessungen unter einer Certolizumab-Therapie (verlängerte aPTT) ohne Hinweise auf eine manifeste Gerinnungsstörung.

Hinsichtlich der Verträglichkeit erwähnenswert ist die unter Certolizumab Pegol im Vergleich mit anderen, subkutan verabreichten Medikamenten sehr niedrige Rate an lokalen Reaktionen am Injektionsor

Referenzen:

Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, Luijtens K, van Vollenhoven RF, Kavanaugh A, Schiff M, Burmester GR, Strand V, Vencovsky J, van der Heijde D.
Efficacy and safety of certolizumab Pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):797-804. Epub 2008 Nov 17
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