Zur Zeit stehen zwei Prinzipien der TNF-alpha-Blockade zur Verfügung: Etanercept ist ein löslicher TNF-Rezeptor, während Infliximab, Adalimumab und Golimumab monoklonale Antikörper gegen den Tumor-Nekrose-Faktor darstellen; ein pegylierter Antikörper und damit ebenfalls ein Antikörper ist Certolizumab (Certolizumab ist in Deutschland derzeit noch nicht zugelassen, Golimumab befindet sich in klinischer Entwicklung, Stand September 2008).

Unterschiede zwischen den Substanzen bestehen in pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Hinsicht: Zunächst einmal sind die Bindungsaviditäten unterschiedlich. Etanercept bindet in einem Verhältnis von 1:1 und Adalimumab und Infliximab in einem Verhältnis von 2-3:1.

Abweichungen gibt es auch bei den Clearance-Raten: Für Etanercept ist sie 13-mal höher als für die beiden monoklonalen Antikörper, was für letztere zu einem höheren Steady-State führt. Bedingt durch die unterschiedlichen Applikationswege resultieren für das subkutan applizierte Etanercept und Adalimumab niedrigere Peak-Konzentrationen als für das intravenös verabreichte Infliximab.

Infliximab und Adalimumab haben einen etwas anderen Wirkmechanismus als Etanercept: Infliximab und Adalimumab gehen im Unterschied zu Etanercept mit einer antikörpervermittelten Zelllyse einher. Infliximab kann in einigen Geweben (z. B. in der gastrointestinalen Mukosa) eine Apoptose induzieren, was bei Etanercept zumindest in der gastrointestinalen Mukosa nicht zutrifft. In der Synovialis scheinen jedoch sowohl Infliximab als auch Etanercept im Steady State eine Apoptose zu verursachen.

Nur Etanercept bindet neben TNF-alpha auch an Lymphotoxin-alpha. Etanercept ist daher möglicherweise bei der Prävention der Granulombildung effektiver als Infliximab.

Vermutlich hemmen Adalimumab und Infliximab die Interferon-gamma-Expression, während dies für Etanercept nicht zutrifft.

Ein weiterer Unterschied zwischen den TNF-Blockern besteht in der Bildung von Antikörpern gegen den therapeutisch eingesetzten monoklonalen Antikörper, die seine Wirkung neutralisieren. Für den chimärischen Antikörper Infliximab gilt wegen der darin enthaltenen Mausanteile die spezielle Problematik, daß es zu einer Bildung von HACAs kommen kann (humane antichimäre Antikörper), die die Wirksamkeit des therapeutischen Konstruktes zunehmend beeinträchtigen können und eine Dosiserhöhung und / oder eine Verkürzung der Dosisintervalle erforderlich machen.

Für Infliximab ist bekannt, dass HACA für einige der unerwünschten Therapiewirkungen verantwortlich sind, außerdem für den zum Teil im Verlauf der Therapie beobachteten Wirkungsverlust. HACA können sich auf die Bindungsstelle für TNF-alpha setzen und blockieren nun ihrerseits die Bindung von TNF-alpha an dem therapeutisch eingesetzten Antikörper, d.h. sie machen das Medikament unwirksam.

In klinischen Studien wurde über das Auftreten von Antikörpern gegen das Etanercept-Molekül (anti-Etanercept-Antikörper) bei ca. 1% der behandelten Patienten in allen zugelassenen Indikationen berichtet. Es handelte sich hier durchwegs um nicht neutralisierende Antikörper. Es wurde auch kein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen festgestellt.

Zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis sind in Deutschland aktuell (Stand: September 2008) weitere Biologika zugelassen, die auf anderen Wirkmechanismen als der TNF-alpha-Inhibition beruhen:

• Abatacept (Handelsname Orencia)
• Anakinra (Handelsname Kineret)
• Rituximab (Handelsname MabThera)

Abatacept wirkt als T-Zell-Co-Stimulationsmodulator (CTL4-Ig-Co-Stimulationsblocker) auf einer neuen Therapie-Ebene und schaltet ein Nebensignal zur Aktivierung von T-Zellen aus. Auf diese Weise wirkt die Substanz auf die pro-entzündlichen und destruktiven Immunreaktionen, die bei der rheumatoiden Arthritis ablaufen.

Bei Anakinra wird die pro-inflammatorische und gelenkzerstörende Wirkung des Interleukin-1 durch ein dem natürlichen menschlichen Rezeptorantagonisten gentechnisch nachgebautes Molekül blockiert.

Rituximab ist ein Biologikum, das im lymphatischen System gezielt eine spezielle Untergruppe von B-Zellen ausschaltet (B-Zellen mit dem Oberflächenmarker CD20, CD20-positive Zellen). Dadurch durchbricht Rituximab die Entzündungskaskade bei der rheumatoiden Arthritis.