Phase III

US-amerikanische Phase-III-Studie

Die US-amerikanische Phase-III-Studie (Davis et al 2003) wurde dazu konzipiert, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etanercept versus Placebo bei Patienten mit aktiver AS zu evaluieren.

In der zweiarmigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Multicenterstudie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etanercept versus Placebo bei Patienten mit aktiver AS überprüft. Von 330 Patienten, die das erste Screening durchlaufen hatten, wurden 277 randomisiert und erhielten entweder Etanercept 25 mg oder Placebo zweimal wöchentlich über 24 Wochen.

Primärer Endpunkt war das ASAS-20-Ansprechen (Assessment in Ankylosing Spondylitis) nach 12 Wochen.

Die sekundären Endpunkte umfassten Einzelkomponenten des ASAS und den BASDAI.

Die Beweglichkeit der Wirbelsäule wurde mit drei Einzeltests geprüft: modifizierter Schober-Test, Thoraxexkursions-Test und Hinterhaupt-zu-Wand-Distanz.

  • Primärer Endpunkt:

    • ASAS 20-Ansprechraten nach 12 Wochen

  • Sekundäre Endpunkte:

    • ASAS 50- und ASAS 70-Ansprechraten

    • Einzelkomponenten der ASAS-Kriterien:
      - Gesamturteil des Patienten
      - Schmerzen am Achsenskelett
      - Funktioneller Status (BASFI)
      - Entzündung (beurteilt anhand der Morgensteifigkeit)

    • Indikatoren der Krankheitsaktivität (BASDAI)

    • Messgrößen der Wirbelsäulenbeweglichkeit

Bereits nach zwei Wochen hatten 46 % der mit Etanercept behandelten Patienten den primären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens erreicht. Nach 12 Wochen betrugen die Ansprechraten 60 % unter Etanercept und 27 % unter Placebo. Die Besserung blieb im Studienverlauf erhalten, so dass nach 24 Wochen noch immer 58 % der Patienten aus der Etanercept-Gruppe gemäß ASAS20 ansprachen. Der Unterschied war ab Woche 2 zu jedem Zeitpunkt der Studie signifikant.

Nach 24 Wochen hatten in der Etanercept-Gruppe 42 % vs. 10 % ein ASAS50-Ansprechen erreicht. Zu diesem Zeitpunkt lag die Ansprechrate für den ASAS70 bei 28% vs. 5%. Signifikanz war bereits nach zwei Wochen nachweisbar und blieb zu jedem Zeitpunkt der Studie erhalten.

Die Patienten in dieser Studie litten im Mittel seit mindestens 10 Jahren an einer ankylosierenden Spondylitis und wiesen deshalb bei Aufnahme in die Studie bereits eine gewisse Beweglichkeitsstörung der Wirbelsäulenbeweglichkeit auf.

Es zeigte sich trotz der bestehenden Einschränkungen nach 6 Monaten bei den Patienten der Etanercept-Gruppe eine signifikante mittlere Besserung aller drei Messgrößen der Wirbelsäulenbeweglichkeit: Die Hinterhaupt-zu-Wand-Distanz hatte um 26 % abgenommen, die Thoraxexkursion um 57 % zugenommen und der modifizierte Schober-Test erbrachte ein um 25 % besseres Ergebnis. Demgegenüber fand sich in der Placebo-Gruppe zu keinem Zeitpunkt eine Besserung.

Die Patienten der Etanercept-Gruppe wiesen bereits nach zwei Wochen und zu jedem anderen Zeitpunkt der Studie eine statistisch signifikante Besserung der Mittelwerte der Antworten auf die sechs BASDAI-Einzeldimensionen auf. Darüber hinaus zeigte sich unter Etanercept eine statistisch signifikante Besserung jedes Einzelparameters zu allen Zeitpunkten der Studie.

Nach 24 Wochen betrug die durchschnittliche Besserung unter Etanercept 40 %. Die Besserung in der Placebo-Gruppe machte lediglich 6 % aus.

Die gute Wirksamkeit von Etanercept bei AS ist weiterhin durch die ausgeprägte Reduktion der axialen Schmerzsymptomatik nach 24 Wochen belegt. Die Schmerzen nahmen im Laufe des 24-wöchigen Beobachtungszeitraums signifikant um 35% gegenüber dem Ausgangswert ab.

In dieser zulassungsrelevanten US-amerikanischen Studie wurde Etanercept von den AS-Patienten insgesamt gut vertragen. Die Inzidenz an unerwünschten Ereignissen war mit derjenigen vergleichbar, die man in klinischen Studien an Patienten mit RA bzw. PsA beobachtet hatte.

Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Reaktionen an der Einstichstelle und Infektionen der oberen Atemwege wurden in der Etanercept-Gruppe signifikant häufiger beobachtet. Opportunistische Infektionen wurden im Studienverlauf nicht gesehen.

Die Patienten aus der doppelblinden Studie konnten in einer offenen Verlängerungsstudie weiter behandelt werden (N=257).

Anhand des primären Endpunktes (Ansprechen nach den ASAS20-Kriterien) konnte gezeigt werden, dass die bis zur 24. Studienwoche erzielte Besserung im weiteren Behandlungsverlauf bis zum Auswertungszeitpunkt nach 96 Wochen noch gesteigert werden konnte.

Offene Extensionsstudie über 192 Wochen

Die Patienten aus der US-amerikanischen Phase III-Studie wurden in einer offenen Verlängerungsstudie über einen Zeitraum von insgesamt bis zu 192 Wochen weiter beobachtet. Alle Patienten erhielten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept.

Bei den ursprünglich mit Etanercept behandelten Patienten wurde ein Behandlungszeitrum von bis zu 192 Wochen überblickt. Die ursprünglichen Placebopatienten wurden bis zu 168 Wochen mit Etanercept therapiert.

Für die Patienten, die in beiden Studien Etanercept erhalten hatten, wurde eine ASAS20- Ansprechquote nach 96 Wochen von 74% ermittelt. Nach 192 Wochen sprachen 81% nach ASA20 an.

Die partielle Remission betrug 41% nach 96 Wochen und 44% nach 192 Wochen.

Patienten, die von Placebo auf Etanercept umgestellt worden waren, wiesen ein ähnliches Anhalten der Wirksamkeit auf.

Insgesamt betrug die Therapiedauer unter Etanercept in beiden Studien 650 Patientenjahre. Schwere unerwünschte Wirkungen wurden mit einer Häufigkeit von 0,08 pro Patientenjahr (PtJ) gesehen. Die Quote für Infektionen lag bei 1,1/PtJ, für schwerwiegende Infektionen bei 0,02/PtJ. Nach 2,8 Jahren trat eine Tuberkulose unter Etanercept auf.

Insgesamt wurde Etanercept über 192 Wochen gut vertragen. Neue, nicht bekannte unerwünschte Wirkungen wurden nicht beobachtet.

Zusammenfassung der US-amerikanischen Phase-III-Studie

  • Rasche und signifikante ASAS- und BASDAI-Antworten

  • Signifikante Besserung sämtlicher Messgrößen der Wirbelsäulenbeweglichkeit

  • Rasche und signifikante Besserung aller Wirksamkeitsendpunkte

    • Axiale Schmerzen um 35 % verringert

    • Krankheitsaktivität um 40 % reduziert

    • Funktioneller Status um 30 % gebessert

    • Morgensteifigkeit um 44 % vermindert

  • Verträglichkeitsprofil wie bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis



EU-weite, placebokontrollierte Phase-III-Studie

In einer EU-weiten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Calin et al 2004) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etanercept bei Patienten mit aktiver AS in 14 europäischen Zentren 12 Wochen lang überprüft. Die Patienten erhielten zweimal wöchentliche Injektionen mit 25 mg Etanercept oder Placebo.

Primärer Endpunkt war ein ≥ 20prozentiges Ansprechen der ASAS-Komponenten (ASAS20).

Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Ansprechen nach BASDAI, BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), ASAS50 und ASAS70, Akutphasereaktanten und Beweglichkeitstests der Wirbelsäule.

Von 84 rekrutierten Patienten wurden 45 mit Etanercept und 39 mit Placebo behandelt.

Bereits nach zwei Wochen sprachen signifikant mehr Patienten unter Etanercept nach ASAS20 an als unter Placebo. Dieser Unterschied blieb bis zum Studienende erhalten. Den primären Endpunkt (ASAS 20) erreichten 60 % der Patienten unter Etanercept vs. 23,1 % der Patienten unter Placebo.

Zu jedem Untersuchungszeitpunkt unterschied sich auch das Ansprechen nach BASFI, ASAS50 und ASAS70 signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Entzündungsparameter und die Wirbelsäulenbeweglichkeit waren unter Etanercept ebenfalls besser als unter Placebo.

Die Verträglichkeit entsprach den in der US-Studie beobachteten Daten. Während sich bei 33 % der Patienten unter Etanercept versus 15 % der Patienten unter Placebo Lokalreaktionen an der Einstichstelle zeigten, fand man keine Unterschiede in der Häufigkeit anderer unerwünschter Ereignisse, wie z.B. den Infektionsraten.

Doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie

In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Multicenterstudie mit 356 Patienten mit aktiver AS wurde der Einfluss von Etanercept 50 mg einmal pro Woche vs. Etanercept 25 mg zweimal wöchentlich vs. Placebo untersucht.

Die Randomisierung erfolgte 3:3:1. Die Studiendauer betrug 12 Wochen.

Als Wirksamkeitsparameter wurden der BASFI (Bath Ankylosing Functional Index), der Parameter Fatigue aus dem BASDAI, Messinstrumente zur Lebensqualität und der Medical Outcomes Short Form Questionnaire (SF-36) herangezogen.

Wie in anderen Studien berichtet, verbesserten beide Therapiestrategien mit Etanercept die Lebensqualität und den Funktionsstatus signifikant im Vergleich zu Placebo. Bei einem hohen Anteil an Patienten wurde in allen Parametern eine klinisch relevante Besserung erzielt.

Die bequeme Applikation von 50 mg Etanercept einmal pro Woche verbesserte die Lebensqualität und die Funktion in ähnlichem Maß wie die Standarddosis von zweimal 25 mg pro Woche.

Schlussfolgerung aus den Studien mit Etanercept bei ankylosierender Spondylitis

  • Unter Etanercept wurden rasche und signifikante ASAS-, BASDAI und BASFI-Antworten gesehen

  • Etanercept führte zu einer signifikanten Besserung der Wirbelsäulenbeweglichkeit

  • Die kernspintomographische Auswertung von aktiven spinalen Läsionen ergab eine signifikante Reduktion unter Etanercept

  • Das Verträglichkeitsprofil war dem anderer in den zugelassenen Indikationen vergleichbar

  • Etanercept in einer Dosierung von 50mg pro Woche ist in der Wirkung der Standarddosis von zweimal wöchentlich 25mg vergleichbar.

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