Phase II/III Studie: randomisierte doppelblinde Multicenterstudie bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)

randomisierte doppelblinde Multicenterstudie bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)

Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurden in einer randomisierten doppelblinden Multicenterstudie bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) evaluiert, die Methotrexat (MTX) nicht vertragen hatten oder darauf nicht ausreichend angesprochen hatten (Lovell et al 2000).

Etanercept wurde in einer Dosis von 0,4 mg/kg Körpergewicht (max. 25 mg/Dosis) zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

Die Studie bestand aus drei Phasen: In der ersten, offen durchgeführten Studienphase wurden insgesamt 69 Patienten mit Etanercept behandelt. Am Ende von Monat 3 wurden diejenigen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Responder; N=51), randomisiert und im Rahmen der doppelblinden zweiten Studienphase einem von zwei Therapiearmen zugeordnet: Sie erhielten entweder Etanercept (N=25) oder Placebo (N=26) für eine Dauer von 4 Monaten (Monat 4 - 7) oder bis zum Auftreten eines Schubes .

Ab Monat 8 schloss sich eine offen geführte Studienverlängerung an, in der alle Patienten Etanercept erhielten. Von den 69 auswertbaren Patienten aus der ersten Studienphase entschlossen sich 58 an der Studienerweiterung teilzunehmen.

 

In die Studie aufgenommen wurden Patienten zwischen 4 und 17 Jahren. Bei den Patienten lag eine Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber MTX vor. Vor Aufnahme in die Studie litten die Patienten unter einer aktiven Polyarthritis trotz Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und MTX. Eine aktive Polyarthritis war folgendermaßen definiert: Vorliegen von mindestens 5 geschwollenen Gelenken und mindestens drei Gelenken mit Bewegungseinschränkungen plus Schmerzen und/oder Druckschmerzhaftigkeit. Als Begleitmedikation waren stabile Dosen von NSAR und/oder niedrig dosierte Corticosteroide (≤ 0,2 mg Prednison/kg/Tag, max. 10 mg/Tag) erlaubt.

Die Studie bestand aus drei Phasen: In der ersten, offen durchgeführten Studienphase wurden insgesamt 69 Patienten mit Etanercept behandelt. Am Ende von Monat 3 wurden diejenigen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Responder; n=51), randomisiert und im Rahmen der doppelblinden zweiten Studienphase einem von zwei Therapiearmen zugeordnet: Sie erhielten entweder Etanercept (n=25) oder Placebo
(n=26) für eine Dauer von 4 Monaten (Monat 4 - 7) oder bis zum Auftreten eines Schubes.

Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit, der in der randomisierten Studienphase evaluiert wurde, war die Anzahl der Patienten, bei denen ein Schub auftrat. In der zweiten, doppelblinden Studienphase erlitten signifikant mehr Patienten aus der Placebo-Gruppe (81 %) einen Schub als in der Etanercept-Gruppe (28 %, p=0,003). Die mediane Dauer bis zum Auftreten eines Schubes betrug mehr als 116 Tage bei den mit Etanercept behandelten Patienten und 28 Tage für die Patienten des Placebo-Armes (p < 0,001).

Die Definition für eine Verbesserung als Maß für das Ansprechen beruht auf den Veränderungen der sechs Hauptparameter für ein Ansprechen gegenüber dem Ausgangswert (Globalurteil des Arztes; Globalurteil des Patienten bzw. seiner Eltern; Anzahl der aktiven Gelenke; Anzahl der Gelenke mit Bewegungseinschränkung sowie Schmerz und/oder Druckschmerzhaftigkeit; Funktionalität (CHAQ) und BSG).

Die Kriterien für ein Ansprechen waren erfüllt bei einer mindestens 30 %igen Verbesserung von mindestens drei der 6 Variablen, wobei eine Verschlechterung von mehr als 30 % bei höchstens einer der 6 Variablen erlaubt war. Zudem wurden die Patienten bezüglich einer Verbesserung um 50 % bzw. 70 % ausgewertet, d. h. eine
50 %ige bzw. 70 %ige Verbesserung von mindestens drei der 6 Hauptvariablen, ohne dass es bei mehr als einem der 6 Parameter zu einer Verschlechterung von mehr als 30 % gekommen war.

Am Ende der zweiten, doppelblinden Studienphase erfüllten 80 % der Patienten aus der Etanercept-Gruppe die Kriterien für ein Ansprechen (Verbesserung von mindestens 30%), hingegen nur noch 35 % aus der Placebo-Gruppe (p < 0,01).

72 % (Etanercept) versus 23 % (Placebo) der Patienten erreichten eine Verbesserung um 50 % und 44 % vs. 19 % eine Verbesserung um 70 %. 

Ansprechen bei den ACR-JIA-Core-Set-Kriterien

Im Verlauf der zweiten randomisierten Studienphase kam es bei den Patienten aus der Placebo-Gruppe zu einem signifikanten Abfall des Anteils der Patienten mit einer 30%igen Verbesserung auf 35 %. Hingegen lag der entsprechende Anteil bei den mit Etanercept behandelten Patienten am Ende der zweiten Studienphase bei 80 %.

Zudem kam es während der zweiten Phase zu einer weiteren Verbesserung der Parameter für die Krankheitsaktivität bei den Patienten, die Etanercept erhielten, während die Krankheitsaktivität bei den Patienten des Placeboarms zunahm.

Ansprechraten bei den ACR-JIA-Core-Set-Kriterien im Verlauf

Während der 12-monatigen Therapie mit Etanercept wurde eine rasche und anhaltende Reduktion der medianen Anzahl der aktiven sowie der medianen Anzahl der Gelenke mit Bewegungseinschränkung und Schmerz und/oder Druckschmerzhaftigkeit registriert.

Nach einem Jahr wurde eine Verbesserung der Anzahl aktiver bzw. durch Bewegungseinschränkung und Schmerz und/oder Druckschmerzhaftigkeit beeinträchtigter Gelenke um 91 % bzw. 100 % festgestellt. Diese Verbesserungen blieben auch nach zweijähriger Therapiedauer erhalten (88 % bzw. 98 %).

Ab Monat 8 schloss sich eine offen geführte Studienverlängerung an, in der alle Patienten Etanercept erhielten. Von den 69 auswertbaren Patienten aus der ersten Studienphase wurden 58 Kinder in der Studienerweiterung weitergeführt.

Bei einer Interimsanalyse im Rahmen der offenen Studienverlängerung nahmen noch 43 Patienten an der Studie teil, die für eine Dauer von mindestens zwei Jahren mit Etanercept behandelt worden waren (Per-Protocol-Gruppe). Davon waren 20 in der randomisierten Phase mit Placebo behandelt worden. Nachdem sich das Ansprechen in dieser Gruppe während der Placebo-Gabe in der randomisierten Phase verschlechtert hatte, besserten sich die Parameter wieder, sobald die Patienten im Rahmen der Studienverlängerung erneut Etanercept erhielten.

Die beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprachen bezüglich ihrer Art denen eines allgemeinen pädiatrischen Patientenkollektivs. Die meisten Ereignisse einschließlich Infektionen waren von leichter bis mittelmäßiger Intensität.

Bei der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen gab es im randomisierten zweiten Studienteil keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Therapiearmen.

Die unerwünschten Ereignisse einschließlich Infektionen nahmen im Verlauf der längerfristigen Therapie mit Etanercept nicht weiter zu. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der Verlängerungsstudie war vergleichbar mit denen, die in den ersten beiden Studienphasen beobachtet wurden.

Die häufigsten beobachteten nicht-infektiösen unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Rhinitis, Übelkeit, Fieber, unbeabsichtigte Verletzung und Hautausschlag. Zu den häufigsten dokumentierten Infektionen zählten Infekte der oberen Atemwege, Pharyngitis, Hautinfektionen, Grippe-Syndrom, Otitis und Konjunktivitis. Zwei Patienten erkrankten an einer schweren Infektion (Varizellen mit aseptischer Meningitis bzw. komplizierte Sepsis). Die Autoren empfehlen, Kinder, die mit Etanercept behandelt werden, hinsichtlich des Auftretens von Infektionen sorgfältig zu überwachen.

Es wurden keine therapiebedingten Auswirkungen auf hämatologische Laborparameter, Serum- oder Urinanalysewerte festgestellt. Es gab keine Hinweise auf andere Autoimmunerkrankungen oder die Entwicklung von Autoantikörpern.


Schlussfolgerung aus den Studien mit Etanercept bei idiopathischer juveniler Arthritis

  • Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer polyartikulärer Form einer MTX-resistenten JIA führte die zweijährige Therapie mit Etanercept zu einer signifikanten und anhaltenden Verbesserung bei allgemein guter Verträglichkeit.

  • Im randomisierten zweiten Studienteil erwies sich Etanercept gegenüber Placebo als signifikant überlegen in Bezug auf:

    • Ansprechen: mindestens 30 %ige Verbesserung bei 80 % vs. 35 % (p < 0,01),

    • Schubfrequenz: 28 % vs. 81 % (p=0,003) und

    • Dauer bis zum Auftreten eines Schubes: > 116 vs. 28 Tage (p < 0,001).1

  • Die Wirksamkeit von Etanercept war unabhängig von der Anfangsform der JIA.2

  • Auch nach zwei Jahren kontinuierlicher Etanercept-Therapie waren anhaltende klinische Verbesserungen mit Ansprechraten von über 80 % zu beobachten.

  • Die Therapie mit Etanercept wurde allgemein gut vertragen. Im Verlauf der zweijährigen Therapie wurde keine Zunahme der Rate unerwünschter Ereignisse beobachtet.

Zwischenzeitlich liegen aus dieser Studie Vierjahresdaten aus der offenen Verlängerungsstudie vor.

Die Sicherheit wurde anhand der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (SAEs) und schwerwiegender Infektionen evaluiert.

Daten zur Wirksamkeit wurden anhand der American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 Kriterien erhoben. Die ACR Pediatric 30 Kriterien sind definiert als eine Verbesserung von > oder = 30% bei mindestens 3 der 6 Variablen zur Krankheitsaktivität. Eine Verschlechterung > oder = 30% darf nur bei einem Parameter auftreten.

Von den 69 Patienten, die in die ursprüngliche Studie aufgenommen worden waren, wurden 58 Kinder in der Verlängerungsstudie weiter beobachtet. 42 kleine Patienten wurden mit Etanercept > oder = vier Jahre behandelt. Bei 32 Patienten wurde eine komplette Wirksamkeitsanalyse nach vier Jahren durchgeführt.

Insgesamt lagen 225 Patientenjahre Therapie mit Etanercept vor. Die Häufigkeit an SAEs betrug 0,13 pro Patientenjahr. Schwerwiegende Infektionen wurden mit 0,04 pro Patientenjahr gesehen.

Bei 82% der Patienten, die mit Corticosteroiden behandelt wurden, konnte die Dosis auf < / = 5 mg/Tag Prednisonäquivalent reduziert werden.

Von den 32 Patienten mit einer vollständigen Analyse zu Wirksamkeit erzielten 94% ein ACR Pediatric 30 Ansprechen und 78% ein ACR Pediatric 70 Ansprechen.

Die Studie ist mittlerweile über insgesamt acht Jahre mit 26 JIA-Patienten und daraus resultierenden 318 Patientenjahren (PtJ) weitergeführt worden.

Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Wirkungen nahm auch in den zusätzlichen vier Studienjahren nicht zu (0,12/PtJ, 1-8 Jahre: 0,0-0,2/PtJ). Während der gesamten Studie wurden weder Fälle von Tuberkulose noch andere opportunistische Infektionen gesehen. Es gab weder Fälle eines Lupus, einer demyelinisierenden Erkrankung, Malignome, Lymphome oder Todesfälle. 

Schlussfolgerung aus der Verlängerungsstudie mit Etanercept bei idiopathischer juveniler Arthritis über vier bzw. acht Jahre

  • Etanercept zeigte bei Kindern mit polyartikulärem Verlauf einer JIA ein akzeptables Sicherheitsprofil.

  • Etanercept bewirkte eine signifikante Verbesserung der Krankheitsparameter, die auch nach vier Jahren erhalten blieb.



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