Phase IV Studie: Register zur Abschätzung des Sicherheitsprofils von Etanercept bei Kindern mit polyartikulärer oder systemischer juverniler Arthritis

Register zur Abschätzung des Sicherheitsprofils von Etanercept bei Kindern mit polyartikulärer oder systemischer juverniler Arthritis

Deutsches Etanercept-Register zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis

Initiale Daten

Um mehr über die Therapiesicherheit und die Langzeitwirkung von Etanercept in der Behandlung der JIA zu erfahren, gründeten Kinderrheumatologen aus Österreich und Deutschland ein Register, in dem Daten von über 300 Patienten mit JIA und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters unter Etanercept-Therapie gesammelt wurden.

Bereits die ersten Auswertungen zeigten, daß der Einsatz von Etanercept zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis sehr wirkungsvoll ist bei einer insgesamt guten Verträglichkeit.

Alle Patienten hatten vor Beginn der Etanercept Behandlung eine erfolglose Methotrexat-Therapie hinter sich. Die empfohlene Etanercept-Dosis betrug 0.4mg/kg Körpergewicht zweimal pro Woche. Zur Verlaufsbeurteilung wurden Entzündungswerte im Blut, Dauer der Morgensteifigkeit, Anzahl geschwollener oder schmerzhafter Gelenke, Lebensqualität und Schmerzstärke und das Auftreten von Nebenwirkungen erfasst.

Unter der Therapie mit Etanercept kam es bereits nach einem Monat zu einer erheblichen Reduktion der entzündeten Gelenke. Die Dauer der Morgensteifigkeit nahm nach einem Monat von 45 +/- 65 min auf 12+/- 30 min ab und nach drei Behandlungsmonaten auf 7+/- 19 min. Auch die Lebensqualität und die Schmerzstärke wurden positiv beeinflußt. Auch die Entzündungswerte im Blut waren unter der Therapie rückläufig.

Der Therapieeffekt war bei Patienten mit einem gleichzeitigen Befall mehrerer Gelenke von Beginn an geringer, als bei Patienten mit einem Befall weniger Gelenke. Eine Remission - das heißt eine Beschwerdefreiheit unter Therapie - trat bei 72 Patienten auf. Bei 14 Patienten wurde daraufhin die Therapie mit Etanercept beendet. Bei 6 dieser Patienten kam es allerdings innerhalb der ersten 11 Monate zu einem Rückfall. Nach einem erneuten Ansetzen von Etanercept zeigten fünf Patienten wieder ein promptes Therapieansprechen.

In den 592 Behandlungsjahre der gesamten Patientengruppe traten 69 Nebenwirkungen bei 56 Patienten auf. Darunter waren 12 ernsthafte Nebenwirkungen mit Lungenentzündung, einem Schilddrüsenkarzinom, einer schweren toxischen Ablösung der Haut und eine Erkrankung des Nervensystems (Opportunistische Infektionen oder eine Lupus ähnliche Erkrankung traten nicht auf). Insgesamt wurde die Etanercept-Therapie bei 53 Patienten auf Grund von Nebenwirkungen und bei 25 Patienten wegen Wirkungslosigkeit abgesetzt.

Die Ergebnisse dieser bisher größten Beobachtungsstudie zu diesem Thema decken sich mit denen früherer kleiner Studien. Folgende Hauptaussagen lassen sich zusammenfassen: Der Einsatz von Etanercept zur Behandlung der JIA und ähnlicher entzündlich-rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter ist erfolgversprechend und weist eine hohe Ansprechrate auf. Die Therapieerfolge setzen bereits nach einem Monat ein und steigen innerhalb des ersten Jahres kontinuierlich an. Patienten mit einem systemischen Krankheitsbeginn sprechen schlechter auf die Etanercept-Behandlung an. Die Verträglichkeit von Etanercept ist insgesamt gut, bei einer geringen Nebenwirkungsrate.

Auswertung 2008

Spätere Auswertungen des deutschen JIA-Enbrel®-Registers bestätigten die hohe Wirksamkeit und insgesamt gute Verträglichkeit von Etanercept bei der Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis und belegen zugleich hohe Remissionsraten unter dieser Therapie.

Die im Register behandelten Patienten erhielten Etanercept in der Regel in einer Dosis von 0.4 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Woche. Eine vorausgehende Therapie mit konventionellen langwirksamen Antirheumatika war zuvor nicht oder nicht ausreichend wirksam. Ausgewertet wurden die Daten aller Patienten, für die mindestens eine follow-up-Untersuchung dokumentiert war. Als Zielkriterien waren für die Bewertung des Behandlungsergebnisses das Erreichen einer kompletten Krankheitskontrolle sowie das Eintreten einer Remission definiert worden. Bei der Beurteilung der Krankheitskontrolle und der Remission ging eine aktive Uveitis nicht in die Bewertung ein, da sie im Register nicht dokumentiert wird.

5002 follow-up-Untersuchungen bei 909 mit Etanercept therapierten JIA-Patienten konnten ausgewertet warden. Die Therapie mit Etanercept erfolgte in dieser Kohorte im Durchschnitt über einen Zeitraum von 23 Monaten (Median 18 Monate).

Insgesamt erreichten 454 Patienten (50%) die Kriterien für eine komplette Krankheitskontrolle, 296 (32%) erzielten die Remissions-Kriterien, davon befanden sich 22 der 909 Patienten (2.5%) in einer behandlungsfreien Remission, d.h. sie erhielten keine medikamentöse antirheumatische Therapie. Dieser Anteil nahm im Verlauf erheblich zu. So befanden sich nach 7 Jahren 35% der Patienten in einer medikamentenfreien Remission.

Signifikante Unterschiede für die einzelnen Subgruppen der JIA zeigten sich nicht; allerdings waren die Ergebnisse bei Patienten mit seronegativer Polyarthritis tendenziell am günstigsten. Hier erreichten 54.4% eine komplette Krankheitskontrolle und 34.4% eine Remission.

In der Gesamtpopulation korrelierte im Trend ein niedrigeres Alter bei Krankheitsbeginn und eine kürzere Dauer der Morgensteifigkeit mit einer besseren Krankheitskontrolle (p=0.07).

Das Erreichen einer kompletten Krankheitskontrolle oder einer Remission war unabhängig von Geschlecht, Krankheitsdauer, Alter bei Therapiebeginn mit Etanercept, Subgruppe der JIA sowie einzelnen Aktivitätsparametern wie Zahl der geschwollenen, druckschmerzhaften oder funktionseingeschränkten Gelenke, Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch Patient oder Arzt) bei Krankheitsbeginn.


US-amerikanisches Register

Ziel des US-amerikanischen Registers ist die Abschätzung der Arzneimittelsicherheit von Etanercept über einen Zeitraum von drei Jahren. Aufgenommen wurden Patienten zwischen zwei und 18 Jahren mit polyartikulärer oder systemischer juverniler Arthritis, die mit einer Etanercept- und/oder MTX-Therapie vor weniger als sechs Monaten begonnen hatten. Die Patienten durften entweder mit Etanercept, mit MTX oder der Kombination aus beiden behandelt werden. Etanercept wurde in einer Dosierung von 0,4 mg/kg bis zu einem Maximum von 25 mg zweiwöchentlich verabreicht.

Insgesamt wurden 601 kleine Patienten in das Register aufgenommen. 198 erhielten MTX, 105 Etanercept und 298 die Kombination Etanercept/MTX. Zum Berichtszeitpunkt hatten 159 Patienten die Studie abgeschlossen. Die Häufigkeit von schweren unerwünschten Wirkungen (SAE) pro 100 Patientenjahre betrug 5,25 in der MTX-Gruppe, 8,36 in der Etanercept-Gruppe und 5,78 in der Etanercept/MTX-Gruppe. Insgesamt wurden 5 opportunistische Infektionen gesehen: zwei unter MTX, keine in der Etanercept-Gruppe und drei in der Etanercept/MTX-Gruppe. Unter MTX trat ein Lupus auf, unter ETA und Etanercept/MTX zwei Fälle einer Sepsis. Lymphome, maligne Erkrankungen, Tuberkulose oder Todesfälle traten wurden nicht beobachtet.

Die Sicherheitsdaten zu Etanercept aus diesem laufenden Register unterstützen die Anwendung von Etanercept in dieser Patientenpopulation.


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