CAPRA-2 (Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis) ist eine 12-wöchige, zulassungsrelevante, randomisierte, placebo-kontrollierte internationale multizentrische Phase-III-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neuen Prednison-Formulierung (Prednison MR) in einer Dosierung von 5 mg/Tag im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) mit unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Substanzen.
Studienziele waren das ACR-20-Ansprechen und weitere Effektivitätsparameter wie die Verringerung der Morgensteifigkeit, die Veränderung im DAS-28 sowie Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter.
Als primärer Endpunkt wurde das ACR-20-Ansprechen nach 12 Wochen definiert.
Sekundäre Endpunkte waren
- die Verringerung der Morgensteifigkeit nach 12 Wochen
- die Verbesserung im DAS-28 nach 12 Wochen
- die Einzelkomponenten des ACR-20 nach 12 Wochen sowie
- die Sicherheit und Verträglichkeit von Prednison MR.
Aufgenommen in die Studie wurden 350 erwachsene RA-Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von 18 bis 80 Jahren (Klassifikation der RA nach den ACR-Kriterien von 1987). Alle Patienten mussten eine aktive Erkrankung aufweisen, d.h. eine Morgensteifigkeit von mindestens 45 Minuten, mindestens 4 (von 28) druckschmerzhafte Gelenke sowie mindestens 4 (von 28) geschwollene Gelenke.
Die Patienten waren vor Einschluß in die Studie (bzw. der Screening-Visite) über mindestens 6 Monate mit einer krankheitsmodifizierenden Substanz (DMARD, langwirksame antirheumatische Therapie, früher sogenannte Basistherapie) behandelt worden, dabei mindestens 6 Wochen vor dem Screening in konstanter Dosis.
Im Zeitraum von 4 Wochen vor dem Screening durften sie nicht durchgehend mit systemischen Glukokortikoiden behandelt worden sein; eine intermittierende Cortisonbehandlung war 14 Tage vor dem Screening nicht erlaubt. Weitere Ausschlußgründe waren eine intraartikuläre Injektionstherapie mit Corticoiden im Zeitraum von 6 Wochen vor dem Screening. Eine Vortherapie mit Biologika war zulässig, allerdings mußten diese Substanzen mindestens für einen Zeitraum vor dem Screening abgesetzt worden sein, der 5 Serum-Halbwertszeiten entsprach.
Die Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs; non steroidal anti-inflammatory drugs, cortisonfreie Entzündungshemmer) wurde während der Doppelblindphase unverändert weitergeführt. Glucocorticoide (außer der Prüfsubstanz), intraartikuläre Injektionen, Synoviorthesen und Kryotherapie waren nicht zulässig.
Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:1 auf die zwei Studienarme aufgeteilt („randomisiert“):
- 231 Patienten erhielten Prednison MR (modified release, verzögerte Freisetzung) in einer Dosis von 5 mg pro Tag
- 119 Patienten erhielten Placebo
Mit durchschnittlich 57 Jahren wiesen die Patienten ein etwas höheres Alter auf, als es von vergleichbaren Studienpopulationen bekannt ist. Im Mittel lag die Krankheitsdauer bei 8 Jahren, d.h. die Erkrankung war zum Studienbeginn bereits fortgeschritten.
Die Erkrankung war vor Beginn der Studie mit einer Morgensteifigkeit von durchschnittlich 153 Minuten und einem DAS-28 von 5,2 hochaktiv. Dies korrespondiert mit einem mittleren Schmerz-Score auf einer visuellen Analogskala von 55 mm in der MR-Prednison-Gruppe bzw. 50 mm in der Placebo-Gruppe.
Nach 12 Wochen beendeten 217/231 Patienten der Prednison-MR-Gruppe die Studie (94%) gegenüber 106/119 aus der Placebo-Gruppe (89%).
49% der Prednison-MR-Patienten erzielten zu diesem Zeitraum eine ACR20-Response gegenüber 29% unter Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war hochsignikant (p < 0.005).
Die Wirkung der neuen Prednison-MR-Formulierung trat sehr schnell ein. Ein Unterschied gegenüber Placebo zeigte sich bereits nach zwei Wochen mit einem Vorteil für die MR-Gruppe. Mit zunehmender Behandlungsdauer verstärkte sich dieser Unterschied.
Das ACR50- und ACR-70-Ansprechen zeigte über den Behandlungszeitraum von 12 Wochen ebenfalls einen signifikanten Unterschied zugunsten von Prednison MR.
Parallel zum ACR-Ansprechen zeigte sich über den Behandlungszeitraum von 12 Wochen eine schnelle und deutliche Reduktion der Morgensteifigkeit. Mit einer relativen Abnahme von 57% war dieser Effekt unter Prednison MR signifikant ausgeprägter als unter Placebo (33%; p < 0.0005).
Auch bei der Verringerung der Morgensteifigkeit trat die Wirkung von Prednison MR sehr schnell ein und war bereits nach 2 Wochen nachweisbar.
Die Verträglichkeit und Sicherheit von Prednison MR entsprach in der CAPRA-2-Studie den Daten, die von der Therapie mit Glukocorticoiden bekannt sind.
Schlussfolgerung
Die Studiendaten zeigen, daß Prednison MR eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigt, die zuvor auf eine langwirksame antirheumatische Therapie mit DMARDs nicht oder nicht ausreichend angesprochen haben. Zugleich deuten die Daten darauf hin, daß die neue Cortison-Chronotherapie eine sichere und gut verträgliche Behandlungsoption bei der DMARD-refraktären rheumatoiden Arthritis darstellt.
Kommentar von rheuma-online
Nach unserem Kenntnisstand ist die CAPRA-2 Studie die erste placebo-kontrollierte, randomisierte klinische Studie, die die Wirksamkeit von Prednison bei Patienten mit einer fortgeschrittenen rheumatoiden Arthritis untersucht, die zuvor auf eine ausreichend lange durchgeführte langwirksame antirheumatische Therapie mit krankheitsmodifizierenden Substanzen (konventionellen DMARDs) nicht oder nicht ausreichend angesprochen haben.
Die dabei beobachteten ACR-Ansprechraten zeigen Ergebnisse, die sich zumindestens bei der ACR20-Response nicht sehr stark von den Daten unterscheiden, wie sie in den bisherigen Studien mit ähnlichen Patientenpopulationen beim Einsatz von Biologika nach DMARD-Versagen gesehen wurden. Bekanntlich gilt hier (als sehr grober Anhalt) die 60-40-20-Regel, d.h. ein ACR20-Ansprechen von 60%, ein ACR50-Ansprechen von 40% und ein ACR70-Ansprechen von 20%.
Dazu muß man allerdings einschränken, daß aus methodischen Gründen beim Vergleich von unterschiedlichen Substanzen sichere Schlußfolgerungen nur aus Head-to-Head-Studien gezogen werden können und dürfen, da die einzelnen Studienpopulationen nur schwer miteinander zu vergleichen sind.
Zugleich ist uns allen bewußt, daß das heutige Therapieziel bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis eine Remission oder zumindest eine partielle Remission mit einem Zustand von mindestens niedriger Krankheitsaktivität darstellt. Dafür ist eine ACR20-Response in der Regel zu wenig.
Unabhängig davon ist ein ACR20-Ansprechen von 49% bei DMARD-Versagern durch den Einsatz einer vergleichsweise niedrigen Cortisondosis von 5 mg eines modifiziert freigesetzten Prednisons ein beachtliches Ergebnis, das nicht nur unter dem Aspekt von Therapiesicherheit und Verträglichkeit, sondern auch unter pharmaökonomischen Gesichtspunkten nicht unattraktiv sein dürfte.
Interessant ist die Frage, ob sich ähnliche Ergebnisse auch mit einem herkömmlichen Prednison erzielen lassen. Zumindest für die Morgensteifigkeit deuten die Ergebnisse der CAPRA-1-Studie allerdings darauf hin, daß sich dabei die Wirksamkeit von Prednison MR und traditionellem Prednison signifikant zugunsten der neuen Verabreichungsform unterscheiden.
Referenzen:
A Randomized Multi-Center, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of a New Modified-Release Tablet Formulation of Prednisone (Lodotra®) in Patients With Rheumatoid Arthritis
Clinical trials.gov:
Abstract: Die Studie ist derzeit noch nicht publiziert
Volltext: Die Studie ist derzeit noch nicht publiziert
Positive phase III results from Capra-2 study of Lodotra™ (single-pulse delayed-release low-dose prednisone) in rheumatoid arthritis
NHS (National electronic Library for Medicines)
Abstract:
Nitec Pharma meldet positive und hochsignifikante Phase-III-Ergebnisse der CAPRA-2-Studie zu Lodotra bei rheumatoider Arthritis
Pressemitteilung Nitec Pharma GmbH vom 2. September 2009