Infektionen traten in allen Therapiearmen in etwa gleich häufig auf. Sie betrafen vor allem die oberen Luftwege (Anteil von 28% aller Infektionen in der Placebo-Gruppe bzw. von 35% der Infektionen unter Rituximab). Die Rate an schweren Infektionen war dagegen in der Rituximab-Gruppe erhöht (2.7% in der Placebo-Gruppe, 7.3% unter 500 mg Rituximab und 6.8% unter 1.000 mg Rituximab). Opportunistische Infektionen oder Tuberkulosen wurden nicht beobachtet.

Die durchschnittlichen Immunglobulin-Werte im Serum sanken unter der Rituximab-Therapie etwas (Werte nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert vor der Therapie), blieben aber innerhalb des Normalbereichs.

Die Begleitmedikation mit Cortison führte zu keiner Wirksamkeitssteigerung der Rituximab-Therapie, erhöhte allerdings auch nicht die Rate an unerwünschten Wirkungen. Im Gegenteil verringerte sie die Häufigkeit und Schwere von Infusionsreaktionen (s.o.).

Zusammenfassend lassen sich aus dem insgesamt relativ komplexen Design der DANCER-Studie wichtige Erkenntnisse zur Wirksamkeit, Therapiesicherheit und zum Handling einer Therapie der rheumatoiden Arthritis mit MabThera ableiten.

Die Studie zeigt zum einen, dass eine Rituximab-Dosis von 1.000 mg pro Infusion wirksamer ist als eine Dosis von 500 mg pro Infusion. Zum anderen belegt sie den Nutzen einer Prämedikation bzw. Begleitmedikation mit Cortison insbesondere im Hinblick auf die Vorbeugung von Infusionsreaktionen. Die Begleitmedikation mit oralem Prednisolon brachte keinen zusätzlichen Nutzen, so dass die i.v. Prämedikation mit Prednisolon am Tag 1 und 15 sinnvoll und ausreichend ist.

Abb.: Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen) unter der Therapie mit Rituximab in unterschiedlichen Dosierungen im Vergleich zu Placebo. Daten aus der DANCER-Studie. Nach Vollenhoven et al, EULAR 2005.

(Kopie 1)

Die Therapie mit Rituximab wurde insgesamt gut vertragen. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Infusionsreaktionen, die vor allem bei der ersten Infusion auftraten (und im übrigen bei knapp einem Fünftel der Patienten auch unter Placebo beobachtet wurden: 18% unter Placebo, 31% unter Rituximab 500 mg und 38% unter Rituximab 1.000 mg, Gesamtheit aller Patienten). Die entsprechenden Daten für die 2. Infusion: 11% unter Placebo, 7% unter Rituximab 500 mg und 10% unter Rituximab 1,000 mg.

Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen war höher, wenn keine Begleitmedikation mit Cortison erfolgte: Dosisabhängig kam es in diesem Fall zu Infusionsreaktionen bei 39% (500 mg Rituximab) bzw. 46% der Patienten (1.000 mg Rituximab). Durch die Begleitmedikation mit Cortison konnte nicht nur die Häufigkeit, sondern auch der Schweregrad von Infusionsreaktionen deutlich vermindert werden (26% bzw. 35%).

Abb.: Wirksamkeit von Rituximab im Hinblick auf die Verbesserung der funktionellen Kapazität, gemessen im HAQ (health assessment questionnaire). Daten aus der DANCER-Studie nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Nach Emery et al., EULAR 2005

Abb.: Klinisches Ansprechen einer rheumatoiden Arthritis auf unterschiedliche Dosierungen von Rituximab im Vergleich zu Placebo, hier gemessen im DAS28. 6 Monate nach einem einmaligen Kurs von MabThera zeigt sich eine deutliche, dosisabhängige und gegenüber Placebo signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität. Daten der DANCER-Studie. Nach Emery et al, EULAR 2005.

Abb.: ACR-Ansprechraten unter der Therapie einer rheumatoiden Arthritis mit Rituximab in unterschiedlichen Dosierungen im Vergleich zu Placebo. Daten aus der DANCER-Studie nach 24 Wochen. Quelle: G.-R. Burmester, Erfolge mit Rituximab (MabThera®) in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Einführungs-Pressekonferenz, Frankfurt/Main, 18. Juli 2006

Der britische Rheumatologe Paul Emery von der Universität Leeds und Leiter der DANCER-Studie präsentierte die Ergebnisse erstmals auf dem Kongreß der europäischen Rheumatologen im Juni 2005 in Wien (EULAR 2005). rheuma-online-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer

Die Patienten wurden weiter mit Methotrexat behandelt (15 mg pro Woche oral) und parallel auf neun Therapiearme aufgeteilt:

Infusionen von Placebo oder Rituximab in 2 unterschiedlichen Dosierungen (500 mg oder 1.000 mg an Tag 1 und Tag 15, d.h. im Abstand von 14 Tagen
Innerhalb dieser Gruppen jeweils 3 unterschiedliche Therapieregime hinsichtlich der Cortisondosis:
Placebo, d.h. keine begleitende Cortisontherapie
Methylprednisolon 100 mg intravenös am jeweiligen Infusionstag von Rituximab (Tag 1 und 15) oder
Methylprednisolon 100 mg intravenös am jeweiligen Infusionstag von Rituximab (Tag 1 und 15) sowie Prednison 60 mg oral an Tag 2-7, anschließend 30 mg an Tag 8-14

Die Einschlusskriterien beinhalteten eine lokale Krankheitsaktivität von mindestens 8 geschwollenen und mindestens 8 schmerzhaften Gelenken sowie eine systemische Entzündungsaktivität mit erhöhtem CRP oder erhöhter BSG.

Als primärer Studienendpunkt wurde das ACR-20-Ansprechen definiert, sekundäre Endpunkte waren ACR50 und ACR70, DAS28, BSG sowie die EULAR-Response-Rate.

DANCER-Studie

Die DANCER-Studie (Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase IIb-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von unterschiedlichen Rituximab-Dosierungen in Kombination mit Glucocorticoiden (i.v. und/oder oral) bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis untersucht werden sollte.

Eingeschlossen wurden 465 Patienten mit einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (durchschnittliche Krankheitsdauer etwas mehr als 10 Jahre), die auf eine Therapie mit Methotrexat nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatte. Im Schnitt waren vorher 2,5 andere DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs, krankheitsmodifizierende Medikamente) eingesetzt worden; zwischen 27% und 32% der Patienten waren vorher erfolglos mit TNF-Blockern behandelt worden oder hatten diese nicht vertragen (Abb).