Nach den Ergebnissen der sogenannten Tugwell-Studie profitierten RA-Patienten von der Kombination aus Ciclosporin und Methotrexat erheblich im Vergleich zu RA-Patienten, die alleine mit Methotrexat therapiert wurden. Die Kombinationstherapie war ebenso gut verträglich wie die Monotherapie mit Methotrexat.
In der randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten Studie über 6 Monate wurden 148 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die auf eine Therapie mit Methotrexat (Mtx) in maximal tolerierbarer Dosis nur unzureichend angesprochen hatten, entweder weiter mit Methotrexat plus Placebo oder in der Kombination Methotrexat mit Ciclosporin (CsA) in einer Dosis von täglich 2.5 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht, aufgeteilt auf 2 Tagesdosen in 12-stündigem Abstand, behandelt. Der primäre Studien-Endpunkt war die Veränderung bei der Zahl schmerzhafter Gelenke.
Im Vergleich zu Placebo wiesen die Patienten in der Ciclosporin-Gruppe eine Verbesserung bei der Zahl schmerzhafter Gelenke von 25% auf (Verbesserung um 4.8 Gelenke; 95 % Konfidenz-Interval, 0.7 bis 8.9; p = 0.02). In gleichem Umfang verbesserte sich die Zahl der geschwollenen Gelenke (ebenfalls Verbesserung um 25% oder durchschnittlich 3.8 Gelenke, 95% Konfidenz-Interval, 1.3 bis 6.3; p = 0.005). Bei der globalen Abschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt führte die Kombination mit Ciclosporin zu einer Verbesserung um 19% (p < 0.001), bei der Abschätzung durch den Patienten um 21% (p < 0.001). Die Gelenkschmerzen gingen um 23% zurück(p = 0.04), die funktionelle Kapazität verbesserte sich um 26%(p < 0.001).
Ein bislang nicht zu erklärendes Phänomen bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis mit Ciclosporin ist eine gute Wirksamkeit auf die klinischen Parameter und den Rückgang der systemischen Entzündungsparametern bei den Laboruntersuchungen (z.B. c-reaktives Protein, CRP), nicht jedoch auf die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG). Dieser Effekt zeigte sich auch in dieser Studie. So stieg die BSG im Durchschnitt in der CsA-Gruppe sogar leicht an (4.2 mm/h vs. einem Rückgang von 4.8 mm/h in der Placebo-Gruppe (p = 0.006).
36 Patienten aus der Ciclosporin-Gruppe (48%) gegenüber nur 12 Patienten (16%) in der Placebo-Gruppe (p < 0.001) erreichten die ACR20-Kriterien mit einer Verbesserung der Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie einer Verbesserung in drei von fünf weiteren Parametern (BSG, globale Abschätzung der Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient, Schmerz, funktionelle Kapazität).
Gegenüber Placebo wurden keine substantiellen Unterschiede in der Verträglichkeit und bei den unerwünschten Wirkungen (“Nebenwirkungen”) beobachtet.
In einer Extensions-Studie (Stein et al. 1997) wurde die doppel-blinde Studie über weitere 24 Wochen in einem offenen Design fortgesetzt. Dabei erhielten auch diejenigen Patienten, die zuvor Placebo bekommen hatten, nun Ciclosporin.
48 Patienten aus der ursprünglichen Kombinationstherapie-Gruppe mit CsA + Mtx (Gruppe 1) und 44 Patienten aus der ursprünglichen Placebo-Gruppe (Mtx + Placebo, Gruppe 2) nahmen an der Extensionsstudie teil. Primärer Endpunkt war die Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, die globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient, Schmerz, Funktionskapazität (gemessen im HAQ = health assessment questionnaire) und die BSG.
Das Ergebnis zeigte eine anhaltende Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Ciclosporin mit Methotrexat.
Von den 92 in die Studie eingeschlossenen Patienten beendeten 80 (87%) den vollständigen Studienzeitraum. Die Patienten der Gruppe 1 zeigten eine anhaltende, signifikante Verbesserung bis zur 48. Woche. In der Gruppe 2 führte die zusätzliche Gabe von Ciclosporin zu einer signifikanten klinischen Verbesserung. Nach Ablauf der 24 Behandlungswochen wiesen die meisten Patienten dieser Gruppe dieselben Verbesserungen auf wie die Patienten, die bereits zuvor in der Kombination mit Ciclosporin behandelt worden waren.
Die Therapie mit Ciclosporin ging mit einem leichten Anstieg der Kreatinin-Werte einher (“Nierenwerte”), die Therapie mußte deshalb aber nur bei einem Patienten unterbrochen werden.
Zusammenfassend kommt die Studie zu dem Ergebnis, daß die Kombination von Ciclosporin mit Methotrexat zu einer klinischen Verbesserung auch bei Patienten führt, die zuvor auf eine Monotherapie mit Methotrexat in maximal tolerierbarer Dosis nicht ausreichend angesprochen hatten, und daß sich das nach 24 Wochen erreichte Ergebnis auch über die nächsten 24 Wochen erhalten läßt. Eine identische Wirksamkeit konnte auch für diejenigen Patienten nachgewiesen werden, die nach einer initialen Therapie mit Placebo nach 24 Wochen auf die Kombination mit Ciclosporin umgesetzt wurden.
Die Kombinationstherapie wurde insgesamt gut vertragen und ging in der Regel nicht mit ernsthaften Nebenwirkungen einher.
Literatur
Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group.
Tugwell P, Pincus T, Yocum D, Stein M, Gluck O, Kraag G, McKendry R, Tesser J, Baker P, Wells G.
Department of Medicine, University of Ottawa, Ont., Canada.
N Engl J Med. 1995 Jul 20;333(3):137-41.
online abrufbar
Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks: an open-label extension study. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group.
Stein CM, Pincus T, Yocum D, Tugwell P, Wells G, Gluck O, Kraag G, Torley H, Tesser J, McKendry R, Brooks RH.
Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37232, USA.
Arthritis Rheum. 1997 Oct;40(10):1843-51.
online abrufbar