Durch eine kurz zurückliegende oder gleichzeitige Behandlung mit hepato- oder hämatotoxischen DMARDs (z.B. Methotrexat) kann das Risiko schwerer Nebenwirkungen erhöht werden; deshalb ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid sorgfältig unter Nutzen-Risiko-Abwägung dieser Besonderheiten zu überlegen.
Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid und anderen antirheumatischen Basistherapeutika wurde bisher nur mit Methotrexat und Sulfasalazin in klinischen Studien untersucht: