Kurzcharakteristik von Prednison MR (Lodotra®)

Kurzer Einstieg für alle, die sich nur überblickend informieren möchten.
Abbildung: TEMPUS-Tablette. Bildnachweis: Merck-Serono GmbH, Darmstadt

Prednison MR (Lodotra®) ist ein neuartiges Cortisonpräparat, das für die sogenannte chronobiologische Cortisontherapie entwickelt wurde.
Chronobiologische Therapie bedeutet, daß ein Medikament mit seinem Wirkungseintritt zeitgenau auf körpereigene Rhythmen („Biorhythmen“) abgestimmt wird.

Ein bedeutsamer biologischer Rhythmus bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis ist der circadiane Rhythmus von Interleukin-6 (IL-6), d.h. die unterschiedliche Höhe des IL-6-Serumspiegels im Tagesverlauf. Interleukin-6 ist ein wichtiges pro-inflammatorisches Zytokin, d.h. ein körpereigener Entzündungsstoff. Bei der rheumatoiden Arthritis steigt die IL-6-Konzentration im Blut mitten in der Nacht an und erreicht ihren höchsten Wert in den frühen Morgenstunden. Dieser Mechanismus ist vermutlich die Erklärung für die typische Tagesrhythmik entzündlich-rheumatischer Symptome mit der charakteristischen Zunahme der Schmerzen in der Nacht und am Morgen, der stärkeren Ausprägung von Gelenkschwellungen ebenfalls am Morgen sowie der Morgensteifigkeit.

Abbildung: Chronobiologie bei rheumatoider Arthritis. Circadianer Rhythmus des pro-inflammatorischen, entzündungsverstärkenden körpereigenen Botenstoffs Interleukin-6 (IL-6) und Verlauf der Morgensteifigkeit. Bei Gesunden sieht man keine nennenswerten Anstiege von IL-6. r-o-Graphik nach einer Abbildung in Bijlsma und Jacobs 2008

 

MR steht für „modified release“ und bedeutet veränderte Freisetzung. Es bezeichnet ein Verfahren zur zeitversetzten Wirkung von Cortison, bei dem der  Wirkstoff Prednison mit einem Mantel umgeben wird, der sich im Magen nach einer definierten Zeitspanne öffnet und das Cortison auf diese Weise Stunden nach der Tabletteneinnahme freigibt. Durch diese neuartige, spezielle „Verpackung“ kann eine Cortisonwirkung zum optimalen Wirkzeitpunkt mitten in der Nacht erreicht werden.

Abbildung: Die neue Technologie der zeitversetzten Wirkstoff-Freisetzung mit Hilfe der TEMPUS-Tablette. Die eigentliche Wirksubstanz wird mit inaktiven, selber therapeutisch nicht wirksamen Hilfsstoffen ummantelt. Durch den Kontakt mit der Flüssigkeit im Magen-Darmtrakt erfolgt dann das Aufspringen des Mantels nach einer definierten Zeit, im Fall von Prednison MR nach 4 Stunden, und der Wirkstoff wird schlagartig aus der Tablette freigesetzt. Graphik: Merck Serono GmbH, Darmstadt

 

Praktisch funktioniert die Therapie mit Prednison MR folgendermaßen: Nach abendlicher Einnahme der Tablette bleibt der Wirkstoffkern zunächst umschlossen. Erst rund vier Stunden nach der Einnahme öffnet sich die Hülle durch Kontakt mit der Flüssigkeit des Magen-Darm-Trakts, und das Prednison wird auf einen Schlag freigesetzt. Wird die Tablette gegen 22 Uhr eingenommen, bedeutet das eine Wirkstoff-Freisetzung gegen zwei Uhr nachts. Durch diese  zeitgenaue Freisetzung des Cortisons wird ein optimaler Wirkspiegel gegen 4:00-6:00h morgens und damit zum Zeitpunkt der stärksten Entzündungsaktivität erzielt.

Abbildung: Tagesrhythmik des entzündungsverstärkenden körpereigenen Botenstoffs Interleukin-6 (IL-6) mit steilem Anstieg in den frühen Morgenstunden und Abfall im Laufe des Tages und Wirkspiegel von Cortison (Prednison) in der herkömmlichen und in der neuen Formulierung. Durch die zeitgenaue Freisetzung des MR-Prednisons (Lodotra) kann bei einer Einnahme gegen 22:00h ein optimaler Wirkspiegel gegen 4:00-6:00h und damit zum Zeitpunkt der stärksten Entzündungsaktivität erzielt werden. Graphik: Merck Serono GmbH, Darmstadt


Prednison MR wurde im Frühjahr 2009 unter dem Handelsnamen Lodotra® von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA (European Medicines Agency) im Rahmen des dezentralisierten Zulassungsverfahrens für Deutschland als ein neues Glukokorticoidpräparat für die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen.

Die Zulassung bezieht sich auf die Behandlung der mäßig bis schwer aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, insbesondere wenn diese von schwerer Morgensteifigkeit begleitet ist.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Prednison MR wurde in zwei doppelblinden, randomisierten klinischen Multicenter-Studien (CAPRA-1 und CAPRA-2) untersucht. Beide Studien zeigen eine Überlegenheit von Prednison MR gegenüber dem traditionellen Prednison bzw. Placebo.

CAPRA-1 verglich MR-Prednison mit herkömmlichem Prednison in einem doppelblinden Design über 3 Monate; in einer anschließenden offenen Phase erhielten alle Patienten MR-Prednison. Die deutlichste Wirkung der neuen Cortisonformulierung ist eine Verringerung der Morgensteifigkeit (um 22,7% nach 3 Monaten gegenüber 0,4% unter herkömmlichem Prednison, p<0,05; um etwa 50% nach 12 Monaten in der offenen Verlängerungsphase). Prednison MR verringert im Vergleich zu konventionellem Prednison zugleich signifikant die Interleukin-6-Spiegel im Serum (860 vs 1.110 U/L nach 3 Monaten, 470 U/l nach 12 Monaten).

CAPRA-2 prüfte Prednison MR in einer Doppelblindstudie über 3 Monate gegenüber Placebo. Erstmals bei einem Cortisonpräparat wurde dabei als primäres Studienziel die ACR20-Ansprechrate definiert. Unter Prednison MR wurde ein ACR20-Ansprechen von 49 Prozent der Studienteilnehmer erreicht gegenüber einer ACR20-Ansprechrate von 29 Prozent unter Placebo. Ein signifikanter Unterschied zwischen Prednison MR und Placebo zeigte sich dabei bereits nach 2 Wochen Therapiedauer.

Prednison MR wurde in den klinischen Studien gut vertragen; relevante Unterschiede bei der Verträglichkeit und Therapiesicherheit zeigten sich im Vergleich zu herkömmlichem Prednison nicht.

Erhältlich sind Prednison-MR-Tabletten in den Wirkstärken 5 mg, 2 mg und 1 mg, so daß fein abgestufte Dosierungen möglich sind. Dies ist neben der individuell abgestimmten Einstellung der Dosis insbesondere auch bei Dosisreduktionen und in der Ausschleichphase einer Cortisontherapie von Bedeutung.

Weiterführende Informationen:

rheuma-online:

Referenzen

Bijlsma JWH, Jacobs JWG:
Glucocorticoid chronotherapy in rheumatoid arthritis.
The Lancet, Volume 371, Issue 9608, Pages 183 - 184, 19 January 2008

Buttgereit F, Doering G, Schaeffler A, Witte St, Sierakowski St, Gromnica-Ihle E, Jeka S, Krueger K, Szechinski J, Alten R:
Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce duration of morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomised controlled trial
The Lancet, Volume 371, Issue 9608, Pages 205 - 214, 19 January 2008
Abstract

A Randomized Multi-Center, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of a New Modified-Release Tablet Formulation of Prednisone (Lodotra®) in Patients With Rheumatoid Arthritis

Clinical trials.gov:

Abstract: Die Studie ist derzeit noch nicht publiziert
Volltext: Die Studie ist derzeit noch nicht publiziert

Positive phase III results from Capra-2 study of Lodotra™ (single-pulse delayed-release low-dose prednisone) in rheumatoid arthritis
NHS (National electronic Library for Medicines)
Abstract:

Nitec Pharma meldet positive und hochsignifikante Phase-III-Ergebnisse der CAPRA-2-Studie zu Lodotra bei rheumatoider Arthritis

Pressemitteilung Nitec Pharma GmbH vom 2. September 2009


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