AMBITION (Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mMOnotherapy) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, parallel gruppierte multizentrische Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Tocilizumab-Monotherapie gegenüber einer Methotrexat-Monotherapie bei 673 Erwachsenen mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis.

Zusammenfassung der Ergebnisse

• Tocilizumab ist MTX in der Monotherapie statistisch signifikant überlegen. Dies zeigte sich in den ACR-Ansprechraten und den DAS28-Remissionsraten [1].

• Die mit dem HAQ erfasste Lebensqualität besserte sich unter Tocilizumab stärker als unter MTX [1].

• Somit kann Tocilizumab bei Patienten mit RA, die unzureichend auf eine vorangegangene Therapie mit DMARD(s) oder TNF-alpha-Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben, als Monotherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unangemessen erscheint [2]

Die Studie im Detail

Studienziel

Wirksamkeit und Sicherheit einer Tocilizumab-Monotherapie gegenüber einer Methotrexat-Monotherapie

Primärer Endpunkt

• ACR20-Ansprechen 24 Wochen

Sekundäre Endpunkte

• ACR50 und ACR70

• Zeit bis zum ACR-Ansprechen

• Veränderungen zum Ausgangswert

• DAS28

• Lebensqualität (QoL)

Einschlußkriterien

Mittelschwere bis schwere RA von mindestens 3 Monaten Dauer

Aktive RA

• > 6 (von 66) geschwollene und > 8 (von 68) schmerzhafte Gelenke

• CRP > 1,0 mg/dl oder BSG > 28 mm/h

Ausschlußkriterien

Aktuelle Therapie mit MTX oder Biologikum (bei Vorbehandlung muß ein freies Intervall von mindestens 6 Monaten bis zur Randomisierung vorliegen; außerdem durfte die Vortherapie nicht wegen Nebenwirkungen oder unzureichendem Ansprechen beendet worden sein)

Studiendesign

Dreiarmige Studie über 6 Monate:

• Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen (n=288)

• MTX 7,5 – 20 mg/Woche (n=284)

• Placebo über 2 Monate, anschließend Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen (n=101)

Im Anschluß offene Extensionsstudie mit Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen (Abb. 1)

Studienergebnisse

Die demographischen und krankheitsbezogenen Charakteristika zum Ausgangszeitpunkt waren zwischen der Tocilizumab- und der MTX-Gruppe vergleichbar (Tab. 1, 2). Die Patienten waren bei Aufnahme in die Studie zwischen 6,2 und 6,4 Jahre an RA erkrankt. Sie wiesen zu Beginn eine hohe Krankheitsaktivität mit einem durchschnittlichen DAS28 von 6,8 auf [1].

Ansprechraten

Die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten nach 24 Wochen waren in der Tocilizumab-Gruppe signifikant höher als in der MTX-Gruppe (Abb. 2).

Das ACR-Ansprechen war völlig unabhängig von der Vortherapie der Patienten. Vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patienten sprachen auf die Tocilizumab-Behandlung gleich gut an, wie eine beim EULAR 2009 vorgestellte Post-hoc-Analyse zeigte (Abb. 2) [3].

Remissionsraten

Rund ein Drittel der Patienten unter Tocilizumab (33,6 %) erreichte nach 24 Wochen Behandlung eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6), in der MTX-Gruppe waren es 12,1 % (Abb. 3).

Die Remissionsrate war bei den Tocilizumab-Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer (< 2 Jahre) mit 42 % noch besser, als bei den Patienten mit einer Krankheitsdauer von mindestens 2 Jahren mit 28 % (MTX 18 bzw. 7 %) [4]. Diese Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit RA von einem frühen Therapiebeginn besonders gut profitieren. Die Wirkung von Tocilizumab auf die DAS-Remission war ebenfalls völlig unabhängig von der Vortherapie der Patienten, wie die Post-hoc-Analyse zeigte [3].

Entzündungsparameter und Hämoglobinspiegel

Mehr als 90 % der Patienten der Tocilizumab-Gruppe erreichten bereits innerhalb der ersten zwei Wochen eine Normalisierung des CRP-Werts, der im weiteren Verlauf der Studie auf diesem Niveau blieb. Der Hb-Spiegel stieg ab der Woche 2 und war ab Woche 6 bei den Patienten der Tocilizumab-Gruppe, die zuvor erniedrigte Hb-Spiegel hatten, normalisiert [1].

Lebensqualität

Die mit dem Health Assessment Questionnaire (HAQ) erfasste Lebensqualität der Patienten besserte sich unter Tocilizumab stärker als unter MTX: Veränderung im Disability Index (HAQ-DI) -0,7 unter Tocilizumab versus -0,5 unter MTX, (Abb. 4) [1].

Sicherheit

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Tocilizumab-Gruppe bei 3,8 %, in der MTX-Gruppe bei 2,8 % der Patienten auf, schwerwiegende Infektionen wurden bei 1,4 % (n = 4) der Tocilizumab-Patienten und bei 0,7 % (n = 2) der Patienten unter MTX beobachtet. Bei 13 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe kam es zu einem Anstieg der Gesamtcholesterin-Werte (MTX: 1 %). In der Tocilizumab-Gruppe kam es häufiger zu einem Abfall (Grad 3) der neutrophilen Granulozyten (3,1 vs. 0,4 %). Bei 11 Patienten der Tocilizumab-Gruppe und bei 15 Patienten der MTX-Gruppe wurde die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen [1].