RADIATE-Studie - Tocilizumab bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-alpha-Inhibitoren

RADIATE (Research on Actemra Determining effIcacy after Anti-TNF failures) ist eine doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat bei 499 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker.

Zusammenfassung der Ergebnisse

  • RADIATE ist die erste Studie, die die Wirksamkeit von Tocilizumab in Kombination mit MTX bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit TNF-Inhibitoren belegt.

  • In dieser Patientenpopulation war der Wechsel auf Tocilizumab plus MTX hinsichtlich der Reduktion der klinischen Symptome der RA unabhängig von der Anzahl vorher erfolglos eingesetzter Substanzen wirksam.6

  • Die Behandlung mit Tocilizumab-Infusionen verbesserte auch nachhaltig die Lebensqualität der zuvor ohne Erfolg mit einem oder mehreren TNF-Inhibitoren vorbehandelten Patienten.

Die Studie im Detail

Studienziel

Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit MTX, bei Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-alpha-Blocker

Primärer Endpunkt

  • ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen

Sekundäre Endpunkte

  • ACR50 und ACR70

  • Zeit bis zum ACR-Ansprechen

  • Veränderungen zum Ausgangswert

  • DAS28

  • Lebensqualität (QoL)

Einschlußkriterien

Mittelschwere bis schwere RA von mindestens 6 Monaten Dauer

Unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer (Infliximab, Etanercept oder Adalimumab).

Mindestens 12 Wochen Therapie mit MTX; gleichbleibende MTX-Dosierung von 10-25 mg über die letzten mindestens 8 Wochen

Cortison bis maximal 10 mg Prednisolon-Äquivalent, Dosis konstant über die letzten mindestens 6 Wochen vor Studieneinschluß

Studiendesign

Dreiarmige Studie:

  • Tocilizumab 4 mg/kg KG alle 4 Wochen + MTX (n=163)

  • Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen + MTX (n=175)

  • Placebo + MTX (n=160)

Rescue-Therapie mit Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 4 Wochen + MTX bei Patienten, bei denen nach 16 Wochen keine Verbesserung von mindestens 20% vom Ausgangswert erzielt wurde.

Studienergebnisse

Die demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika zum Ausgangszeitpunkt waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 52 Jahren, sie waren im Mittel 11,5 Jahre an RA erkrankt. Der mittlere DAS28 lag zu Studienbeginn bei 6,8, der HAQDI bei 1,7 [1] (Tab. 1).

Die Hälfte der mit Tocilizumab 8 mg/kg plus MTX behandelten Patienten waren mit einem TNF-Blocker, 32 Prozent mit zwei und 18 Prozent mit drei oder mehr TNF-Inhibitoren vorbehandelt (Tab. 2).


Tab. 1: Demografische und krankheitsspezifische Charakteristika. Bildnachweis: RoActemra® Ergebnisse der fünf Zulassungsstudien zu Tocilizumab, CD-ROM mit Powerpointpräsentation, Roche Pharma & Chugai Marketing Ltd.
Tab. 2: Begleittherapie bei Studienbeginn. Bildnachweis: RoActemra® Ergebnisse der fünf Zulassungsstudien zu Tocilizumab, CD-ROM mit Powerpointpräsentation, Roche Pharma & Chugai Marketing Ltd.

ACR-Ansprechraten

Die Behandlung mit Tocilizumab führte im Vergleich zu Placebo zu einem deutlich besseren ACR-Ansprechen. Die ACR20-Ansprechraten in Woche 24 (primärer Endpunkt) waren unter Tocilizumab 4 mg/kg und 8 mg/kg signifikant höher als unter Placebo (jeweils p<0,0001) (Abb. 1). Dasselbe galt für die ACR50- und ACR70-Ansprechraten in Woche 24 (jeweils p<0,001, Abb. 1). Generell war das ACR-Ansprechen unabhängig von der Art und Anzahl vorher erfolglos eingesetzter TNF-Inhibitoren [1] (Abb. 2).


Abbildung 1: ACR-Ansprechraten in Woche 24. Bildnachweis: RoActemra® Ergebnisse der fünf Zulassungsstudien zu Tocilizumab, CD-ROM mit Powerpointpräsentation, Roche Pharma & Chugai Marketing Ltd.
Abbildung 2: ACR-Ansprechen auf die Therapie mit Tocilizumab in Abhängigkeit on der Zahl der zuvor eingesetzten TNF- Inhibitoren. Bildnachweis: RoActemra® Ergebnisse der fünf Zulassungsstudien zu Tocilizumab, CD-ROM mit Powerpointpräsentation, Roche Pharma & Chugai Marketing Ltd.

DAS28-Remission und niedrige Krankheitsaktivität

Über den gesamten Behandlungszeitraum war unter Tocilizumab 8 mg/kg zu jedem Untersuchungszeitpunkt ein kontinuierlicher Anstieg der Remissionsraten (DAS28 < 2,6) zu verzeichnen. In Woche 24 war der Anteil Patienten mit einem DAS < 2,6 in der Tocilizumab-Gruppe 8 mg/kg signifikant höher als in der Gruppe mit Placebo (30 % versus 2 %; p<0,001) [1] (Abb. 3).

Die Remissionsraten (DAS28 <2,6) in Woche 24 waren in RADIATE unter Tocilizumab 8 mg/kg plus MTX signifikant höher als unter Placebo plus MTX (abb. 3). Ein gutes oder mäßiges EULAR-Ansprechen wurde in Woche 24 in den verschiedenen Behandlungsgruppen bei 68 % (Tocilizumab 8 mg/kg), 47 % (Tocilizumab 4 mg/kg) und 17 % (Placebo) beobachtet [10] (p<0,001 in allen Kategorien für beide Tocilizumab Dosierungen versus Placebo).

Abb. 3: Remission (DAS28 &#8804; 2,6) und niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 &#8804; 3,2). Bildnachweis: RoActemra® Ergebnisse der fünf Zulassungsstudien zu Tocilizumab, CD-ROM mit Powerpointpräsentation, Roche Pharma & Chugai Marketing Ltd.

Sicherheit

Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leichter Natur oder mäßig schwer. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in der Kontrollgruppe häufiger als in den Tocilizumab-Gruppen. Die Anzahl der Patienten (%) mit mindestens einem schwerwiegenden Ereignis lag bei 11,3 % in der Placebo plus MTX Gruppe versus 7,4 % in der 4 mg TCZ plus MTX Gruppe und 6,3 % in der 8 mg TCZ plus MTX Gruppe. Unter Tocilizumab waren Infektionen, gastrointestinale Symptome, Hautausschlag und Kopfschmerzen häufiger als in der Vergleichsgruppe [1].

Effekt auf Biomarker des Knochenstoffwechsels

In einer weiteren Analyse der RADIATE-Daten wurde auf Veränderungen bei den biochemischen Markern für den Knochenmetabolismus als Folge des Ansprechens auf die Therapie mit Tocilizumab getestet. Dazu wurden bei 299 RA-Patienten aus der Studie bestimmt: das C-reaktive Protein (CRP), Osteocalcin (OC), C-terminale Telopeptide des Kollagen Typ I (CTX-I) und die Serumspiegel der Matrixmetallproteinnasen-3 (MMP-3). Die Veränderungen bei CTX-I in Kombination mit OC wurden als Maß für die Nettobalance zwischen Knochenauf- und abbau gewertet.

Unter beiden in der Studie untersuchten Tocilizumab-Dosierungen wurde das CRP reduziert und die Cathepsin K-vermittelte Knochenresorption signifikant gehemmt. Außerdem wurde eine signifikante Reduktion des MPP-3 und der Kollagen-I-Abbauprodukte gesehen. Bei den TNF-refraktären Patienten der RADIATE Studie hatte Tocilizumab somit einen positiven Effekt auf das Gleichgewicht zwischen Knochenauf- und abbau. Eine Faktum, das zumindest teilweise die Verzögerung der progressiven strukturellen Schäden, die man unter Tocilizumab beobachtet, erklären kann [2].

Literatur

  1. Emery P, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial.
    Ann Rheum Dis 2008; 67:1516–1523.
    ERRATUM : Correction to Emery et al. Ann Rheum Dis 2009;68:296

  2. Karsdal MA, Schett G, Emery P, Harari O, Byrjalsen I, Kenwright A, Bay-Jensen AC, Platt A.
    IL-6 Receptor Inhibition Positively Modulates Bone Balance in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy: Biochemical Marker Analysis of Bone Metabolism in the Tocilizumab RADIATE Study (NCT00106522).
    Semin Arthritis Rheum. 2012 Mar 5. 

  3. Fachinformation RoActemra®. Stand Juli 2011

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