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Vitamin-D3-Special, Teil 2: Vitamin D, Immunsystem und Autoimmunerkrankungen

Das Immunsystem ist das Abwehr- und Kontrollsystem des Körpers. In diesem Teil des r-o-Specials werden der Aufbau und die Funktion des Immunsystems beschrieben und die Rolle von Vitamin-D3 für die Immunabwehr dargestellt. Spannend sind Hinweise aus der Forschung, daß ein Vitamin-D3-Mangel eine mögliche Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielt und daß eine optimale Versorgung mit Vitamin-D3 wahrscheinlich auch einen günstigen Einfluß auf den Krankheitsverlauf nehmen kann. Dazu werden die vorliegenden Daten für die Multiple Sklerose (MS) und den systemischen Lupus erythematodes (SLE) wiedergegeben.

Kategorie: Vitamin D
(Montag, 10.12.2012, Dipl.-Biochem. Corinna Hermsen, Priv.-Doz. Dr. med. H.E. Langer)

Schwerpunktthema Vitamin D

Vitamin D und Immunsystem

Als Immunsystem wird das Abwehr- und Kontrollsystem des Körpers bezeichnet. Es schützt vor Bedrohungen von außen (z.B. Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze). Das Immunsystem beseitigt aber auch beschädigte oder krankhaft veränderte körpereigene Zellen. Wenn man will, kann man das Immunsystem als Körperpolizei bezeichnen. Der Aufbau und die Regulation des Immunsystems sind ungeheuer komplex. Viele verschiedene Zellen und Moleküle sind an der Reaktion des Immunsystems beteiligt und regulieren sich gegenseitig. Man unterscheidet ganz grob zwischen angeborener und erworbener Abwehr. Die angeborene Abwehr ist unspezifisch, bei jedem Menschen gleich und reagiert immer nach dem selben Schema (kein „Lerneffekt“). Zur Aktivierung ist kein vorhergehender Kontakt mit dem Antigen (Fremdstoff, z.B. Bakterien oder Viren) nötig. Zur angeborenen Abwehr gehören u.a. Monozyten, dendritische Zellen und Makrophagen (Fresszellen). In der Regel reagiert die angeborene Abwehr zuerst und lockt die Immunzellen der erworbenen Abwehr an. Die erworbene Abwehr ist spezifisch und vielfältig. Zur Aktivierung muss ein vorhergehender Kontakt mit dem Antigen stattgefunden haben. Anhand dieses Antigenkontakts „lernt“ das Immunsystem und entwickelt eine Abwehrstrategie. Für jedes Antigen muss so eine Strategie entwickelt werden. Jeder Mensch hat daher eine individuell erworbene Abwehr, die sich von jedem anderen unterscheidet. Zur erworbenen Abwehr gehören alle T-Lymphozyten (T-Helferzellen (Th) T-Suppressorzellen (Ts), regulatorische T-Zellen (Tregs), zytotoxische T-Zellen) und die B-Lymphozyten (Ausschüttung von Antikörpern = Immunglobuline). Die T-Helferzellen lassen sich noch weiter unterteilen in Th1- und Th2-Zellen. Erreger, die in die Zelle eindringen (z.B. Viren), werden von Th1-Zellen bekämpft. Bei Autoimmunerkrankungen ist vor allen Dingen die Th1-Abwehr beteiligt, weil sie auf körpereigene Zellbestandteile reagiert. Bakterien und Parasiten (extrazelluläre Antigene) werden hauptsächlich von Th2-Zellen bekämpft. Natürlich gibt es auch bei der Th2-Abwehr die Möglichkeit der Überreaktion, die sich in Allergien äußert.

Einige Zellen des Immunsystems sind in der Lage, Botenstoffe (z.B. Zytokine, Interleukine) auszuschütten. Das dient der Kommunikation der Immunzellen untereinander (z.B. Anlocken an den Ort der Abwehrreaktion) und der Koordination der Abwehrreaktion (z.B. Anregung zur Vermehrung der Immunzellen). Eine weitere wichtige Aufgabe dieser Stoffe ist es, die Reaktion des Immunsystems auch wieder herunterzufahren, wenn die Antigene erfolgreich bekämpft wurden.

Vitamin-D kann alle Zellen des Immunsystems beeinflussen. Wie im ersten Teil dieses Specials erwähnt, kann Vitamin-D auch in den Immunzellen gebildet werden. Makrophagen werden durch Vitamin-D zur Vermehrung angeregt. Dendritische Zellen werden hingegen in ihrem Reifeprozess gehemmt. Die Th1-Zell-Vermehrung wird gehemmt, aber die Aktivität der Th2-Zellen wird erhöht. Das ist nur eine vereinfachte und oberflächliche Darstellung der Vitamin-D-Wirkung auf das Immunsystem. Weder fällt die Th1-Abwehr durch hohe Vitamin-D-Blutspiegel komplett aus, noch haben Allergiker durch hohe Vitamin-D-Werte vermehrte Beschwerden. Diese Übersicht dient nur dem Verständnis der folgenden Abschnitte. Zum tieferen Verständnis von der Wirkung von Vitamin-D auf das Immunsystem sind folgende Artikel empfehlenswert: (Cantorna, Yu et al. 2008; Mora, Iwata et al. 2008; Maruotti and Cantatore 2010; Di Rosa, Malaguarnera et al. 2011).

Vitamin D und Autoimmunerkrankungen

Zunächst einmal sollte geklärt werden, was Autoimmunerkrankungen eigentlich sind: Bei Autoimmunerkrankungen richtet sich das Immunsystem gegen körpereigene Strukturen und versucht, diese zu zerstören (u.a. Bildung von Auto-Antikörpern, chronische Entzündungen). Der Auslösemechanismus ist seit Jahren Gegenstand der Forschung und meist noch immer ungeklärt. Häufig sind genetische Voraussetzungen (Erbanlagen) vorhanden sein, aber auch Umwelteinflüsse können den Ausbruch begünstigen. Typische Autoimmunerkrankungen sind Multiple Sklerose (MS), Diabetes Typ 1, Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und auch rheumatoide Arthritis (RA). Autoimmunerkrankungen sind in der westlichen Welt die dritthäufigste Todesursache hinter Krebs und Herz-Kreislauferkrankungen.

Es mehren sich in der wissenschaftlichen Literatur die Anzeichen, dass Vitamin-D einen positiven Einfluss auf bestimmte Autoimmunerkrankungen nehmen kann (Arnson, Amital et al. 2007; Ben-Zvi, Aranow et al. 2011; Cutolo, Pizzorni et al. 2011; Cantorna 2012). Dabei wird einerseits diskutiert, dass Vitamin-D das Risiko der Entstehung vermindern kann und andererseits die Möglichkeit besteht, dass Vitamin-D die Krankheitsaktivität beeinflussen kann.

Allerdings ist die Datenlage oft unübersichtlich. In einigen Studien werden (trotz Supplementation) keine optimalen Vitamin-D-Blutspiegel (>75 nmol/L) erreicht, so dass die Effektivität von Vitamin-D ungeklärt bleibt. Ein weiterer Punkt ist die Kollektivgröße. Wenn nur 30 - 40 Patienten untersucht werden, kann keine generelle Aussage getroffen werden.

Vitamin-D und Multiple Sklerose

Multiple Sklerose ist eine Erkrankung, bei der die Myelinscheiden (Ummantelung) von Nervenzellen zerstört werden. Dadurch leiden die Patienten unter diversen Störungen der Nervenfunktionen, die mit Fortschreiten der Krankheit immer gravierender werden. Es sind wesentlich mehr Frauen als Männer von dieser Krankheit betroffen (Verhältnis 2:1). Studien belegen, dass es einen Zusammenhang zwischen Breitengrad und MS-Erkrankungsrisiko gibt (Hernan, Olek et al. 1999). Menschen, die nördlich des 35. Breitengrades leben, erkranken seltener an MS (zur Orientierung: Frankfurt ca. 50. Breitengrad, Madrid ca. 40. Breitengrad). Zurückgeführt wird dieser Umstand auf die Intensität der Sonneneinstrahlung und somit auf die vermehrte Vitamin-D-Bildung in der Haut. Es gibt Studien, die sowohl eine protektive (schützende) als auch eine therapeutische Wirkung von Vitamin-D beschreiben (Munger, Zhang et al. 2004; Ozgocmen, Bulut et al. 2005; Munger, Levin et al. 2006; van der Mei, Ponsonby et al. 2007). Munger und Kollegen (2004) zeigten in einer Beobachtungsstudie, dass in der Gruppe mit Vitamin-D-Blutspiegeln über 75 nmol/L die MS-Häufigkeit um 40% niedriger war. Bei MS scheinen nicht nur die immunologischen Effekte von Vitamin-D die Krankheit zu beeinflussen, sondern Vitamin-D scheint auch direkt am Nervensystem zu wirken. Es sind Vitamin-D-Rezeptoren im Zentralnervensystem vorhanden, über die Vitamin-D anscheinend die Myelin-Produktion regulieren kann (Eyles, Almeras et al. 2007). Die immunologischen Effekte überwiegen aber, da durch Vitamin-D vermehrt anti-entzündliche Zytokine (Interleukin-4 und Transforming growth factor 1) ausgeschüttet werden, die sich günstig auf die Krankheitsaktivität auswirken.

Vitamin-D und Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) gehört zu den Autoimmunerkrankungen. Charakteristisch ist eine schmetterlingsförmige Hautrötung im Gesicht, das sogenannte Schmetterlingserythem, das allerdings nicht bei allen Patienten auftritt. Systemisch bedeutet, daß es sich beim SLE um eine Erkrankung handelt, die den ganzen Organismus betrifft und bei der viele Organe befallen sein können. Häufig ist eine Beteiligung der Gelenke (Arthritis) sowie eine Entzündung anderer seröser Häute (Schleimhäute) wie Rippenfell (immunologisch vermittelte Rippenfellentzündung = Pleuritis) oder Herzbeutel (Herzbeutelentzündung = Perikarditis), entweder einzeln oder in Kombination (in diesem Fall spricht man von einer Polyserositis von poly = viel). Weitere Organmanifestationen sind u.a. eine Entzündung der Herzklappen (Endokarditis, nach ihrem Erstbeschreiber Libman-Sacks-Endokarditis benannt), des Herzmuskels (Myokarditis), der Nieren (Nephritis, Glomerulonephritis) und des Nervensystems (Nervenentzündungen, Gehirnbeteiligung mit Verwirrtheitszuständen, aber auch Depressionen, desweiteren Durchblutungsstörungen bis hin zu Schlaganfällen).

Betroffen sind überwiegend Frauen (Verhältnis Frauen : Männer 9:1). Deshalb werden hormonelle Faktoren als Auslöser oder zumindest Einflußfaktoren vermutet. Dafür spricht auch, daß es durch die Einnahme der Pille zur Empfängnisverhütung zum Auftreten eines SLE kommen kann oder dadurch Schübe ausgelöst werden. Ein weiteres Indiz für einen Zusammenhang zwischen weiblichen Sexualhormonen und SLE ist die Erfahrung, daß es nach einer Entbindung zum ersten Auftreten eines SLE oder zu SLE-Schüben kommen kann.

Andere Beobachtungen sprechen für die Möglichkeit, daß ein SLE durch virale Infekte ausgelöst werden kann. Die genaue Ursache des SLE ist heute jedoch nicht genau bekannt.

Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, daß Regulationsstörungen beim programmierten Zelltod (der sogenannten Apoptose) ein wichtiges Glied in der Ursachenkette bei der Entstehung eines systemischen Lupus erythematodes darstellen.

Üblicherweise sterben Zellen im Körper nach einer bestimmten, vorgesehenen Dauer ab und werden durch neue Zellen ersetzt. Spezialisierte Zellen des Immunsystems sorgen dafür, daß diese abgestorbenen Zellen abgeräumt und quasi entsorgt werden, solange sie noch intakt sind und bevor sie sekundär nekrotisch werden, d.h. bevor ein unkontrollierter Zerfall einsetzt.

Bei SLE scheint dieses rechtzeitige Abräumen apoptotischer Zellen gestört zu sein, so daß die abgestorbenen Zellen zu lange liegen bleiben und ungeplant zerfallen. Dabei setzen sie intrazelluläre, in der Zelle lokalisierte Strukturen frei, die normalerweise für das Immunsystem unsichtbar sind. Dazu gehört die Trägersubstanz der Erbinformation, die DNA, gegen die nun Antikörper gebildet werden können (der Nachweis von Antikörpern gegen doppelsträngige DNA = dsDNA-AK ist ein wesentlicher diagnostischer Test für den Nachweis eines SLE; allerdings sind diese Antikörper nicht in jedem Patienten und / oder zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung nachweisbar).

Immunologisch ist der systemische Lupus erythematodes im weiteren gekennzeichnet durch eine vermehrte Interferon-γ-Ausschüttung (INF-γ, proentzündliches Zytokin) der dendritischen Immunzellen. Das führt u.a. zu einer Hyperaktivität von B-Lymphozyten, die Auto-Antikörper bilden. Da sich die Auto-Antikörper bei SLE meist gegen Zellkernbestandteile richten (anti-nuclear antibodies = ANA), erklärt sich, warum die Erkrankung nicht auf ein bestimmtes Organ beschränkt ist. Daher ist einerseits die Diagnose manchmal schwierig und andererseits sind deshalb die Erscheinungsformen der Krankheit sehr vielfältig.

Früher war der SLE eine sehr gefährliche Erkrankung mit einer hohen Sterblichkeitsrate bei akuten Schüben, vor allem bei der Beteiligung innerer Organe, und einer statistisch gesehen erheblichen Verkürzung der Lebenserwartung. Durch die heutigen Therapiemöglichkeiten mit immunmodulierenden Medikamenten (Medikamente, die das Immunsystem quasi wieder auf den richtigen Weg zurückführen), Immunsuppressiva (Immunsystem-hemmende Medikamente) und neuerdings auch Biologika (biotechnologisch hergestellte Substanzen) hat sich die Prognose des SLE erheblich gebessert. Die Patienten haben heute bei adäquater Behandlung in der Regel eine normale Lebenserwartung.

Ein wichtiger Gesichtspunkt im Zusammenhang mit Vitamin D ist die Beobachtung, daß Krankheitsschübe durch UV-Licht ausgelöst werden können. Deshalb gilt für SLE-Patienten die nachdrückliche Empfehlung, UV-Licht, d.h. aber auch intensives Sonnenlicht strikt zu meiden. Dies führt dazu, daß bei Lupus-Patienten die natürliche Produktion von Vitamin-D3 über die Sonnenbestrahlung der Haut stark reduziert ist und es zu einem gravierenden Vitamin-D3-Mangel kommen kann, wenn keine ausreichende Supplementation (Ergänzung) von Vitamin-D3 in Tablettenform erfolgt.

Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit einer ausreichenden Vitamin-D3-Versorgung stellt sich für viele Patienten bei der Medikation. Die immunmodulierende Therapie mit Anti-Malaria-Mitteln wie Chloroquin (Resochin) oder Hydroxychloroquin ist heute die wesentliche Basis für die verbesserte Prognose des SLE und sollte bei allen Patienten die medikamentöse Grundlage sein, wenn nicht im Einzelfall Gründe dagegen sprechen. Eine mögliche unerwünschte Wirkung von Chloroquin oder Hydroxychloroquin ist allerdings die sogenannte Photosensibilisierung, d.h. eine überempfindliche Reaktion der Haut auf Sonnenlicht. Deshalb sind die Patienten unter dieser Medikation zusätzlich zu den bereits oben dargestellten Gründen zu einem starken Sonnenschutz gezwungen. Daraus folgt ein weiteres erhebliches Gefährdungspotential für einen Vitamin-D-Mangel.

Ein solcher Vitamin-D-Mangel ist für sich genommen bereits ungünstig, da er mit den im ersten Teil dieses r-o-Specials ausführlich behandelten ungünstigen Effekten einhergeht.

Im Falle des systemischen Lupus erythematodes ergibt sich aus einem Vitamin-D-Mangel allerdings eine weitere, ganz spezielle Konsequenz mit möglichen negativen Folgen für die Krankheitsentstehung und den Verlauf der Erkrankung.

So konnten Ben-Zvi und Kollegen (2011) in einer Studie zeigen, dass eine inverse Korrelation, d.h. einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität (gemessen im SLE-Krankheitsaktivitätsindex SLEDAI = systemischer Lupus erythematodes disease activity index) und Vitamin-D-Blutspiegeln vorlag. Dies bedeutet, daß die Patienten mit einem niedrigeren Vitamin-D-Blutspiegel im Vergleich zu Patienten mit höheren Spiegeln eine höhere Krankheitsaktivität aufwiesen. Diskutiert wird, dass Vitamin-D die Reifung von dendritischen Zellen hemmt und dadurch weniger INF-γ ausgeschüttet wird, was weniger aktive B-Zellen zur Folge hätte. Zusätzlich kann Vitamin-D auch die Bildung von INF-γ hemmen, was auch zu weniger aktiven B-Zellen führen würde.

Eine andere Studie (Ruiz-Irastorza, Gordo et al. 2010) konnte bei SLE hingegen keinen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-SerumsSpiegeln und Krankheitsaktivität feststellen. Allerdings wurden bei diesen Patienten auch keine optimalen Vitamin-D-Spiegel (> 75 nmol/L) erreicht.

Abschließend lässt sich sagen, dass die Datenlage zu SLE und Vitamin-D im Moment noch unbefriedigend ist. Dies wird sich aber hoffentlich in Zukunft ändern. Die derzeitige Tendenz geht vor allem auch unter Berücksichtigung von Daten, die für andere Krankheitsbilder vorliegen, in die Richtung, daß eine optimale Vitamin-D-Versorgung bei SLE-Patienten eine zentrale Bedeutung hat und möglicherweise sogar einen günstigen therapeutischen Effekt aufweist.

Vorankündigung

Der dritte Teil des r-o-Specials zu Vitamin-D3 wird sich mit der Rolle von Vitamin-D3 bei der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis sowie verwandter Krankheitsbilder beschäftigen.

Referenzen:

Arnson, Y., H. Amital, et al. (2007). "Vitamin D and autoimmunity: New aetiological and therapeutic considerations." Ann Rheum Dis 66(9): 1137-1142.

Ben-Zvi, I., C. Aranow, et al. (2011). "The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupus erythematosus." PLoS One 5(2): e9193.

Cantorna, M. T. (2012). "Vitamin D, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease." Archives of Biochemistry and Biophysics

The Many Faces of Vitamin D 523(1): 103-106.

Cantorna, M. T., S. Yu, et al. (2008). "The paradoxical effects of vitamin D on type 1 mediated immunity." Mol Aspects Med 29(6): 369-375.

Cutolo, M., C. Pizzorni, et al. (2011). "Vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic diseases." Autoimmun Rev 11(2): 84-7.

Di Rosa, M., M. Malaguarnera, et al. (2011). "Vitamin D3: A helpful immuno-modulator." Immunology 134(2): 123-139.

Eyles, D., L. Almeras, et al. (2007). "Developmental vitamin D deficiency alters the expression of genes encoding mitochondrial, cytoskeletal and synaptic proteins in the adult rat brain." The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology

13th Workshop on Vitamin D (Victoria, British Columbia, Canada, April 2006) 103(3–5): 538-545.

Hernan, M. A., M. J. Olek, et al. (1999). "Geographic variation of MS incidence in two prospective studies of US women." Neurology 53(8): 1711-8.

Maruotti, N. and F. P. Cantatore (2010). "Vitamin D and the immune system." J Rheumatol 37(3): 491-5.

Mora, J. R., M. Iwata, et al. (2008). "Vitamin effects on the immune system: Vitamins A and D take centre stage." Nat Rev Immunol 8(9): 685-698.

Munger, K. L., L. I. Levin, et al. (2006). "Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis." Jama 296(23): 2832-8.

Munger, K. L., S. M. Zhang, et al. (2004). "Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis." Neurology 62(1): 60-5.

Ozgocmen, S., S. Bulut, et al. (2005). "Vitamin D deficiency and reduced bone mineral density in multiple sclerosis: effect of ambulatory status and functional capacity." J Bone Miner Metab 23(4): 309-13.

Ruiz-Irastorza, G., S. Gordo, et al. (2010). "Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus: Effects on fatigue, disease activity, and damage." Arthritis Care Res (Hoboken) 62(8): 1160-1165.

van der Mei, I., A.-L. Ponsonby, et al. (2007). Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. Journal of Neurology, Springer Berlin / Heidelberg. 254: 581-590.

 

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