Auf der Basis der in Europa gültigen Zulassung (PDF-Dokument) sollte Anakinra (Handelsname: Kineret) bei Patienten eingesetzt werden, die auf eine vorausgegangene Behandlung mit Methotrexat (MTX) nicht ausreichend angesprochen haben. Die Therapie erfolgt bei diesen Patienten als Kombinationstherapie, d.h. die laufende Methotrexat-Therapie wird beibehalten und um Anakinra erweitert.

Kombination von Anakinra mit Methotrexat (MTX)

Die entsprechende Zulassung geht auf zwei klinische Studien zurück, in denen die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Anakinra bei Patienten nachgewiesen wurde, bei denen eine Monotherapie mit Methotrexat nicht oder nicht ausreichend wirksam war.

Kombination von Anakinra mit anderen traditionellen DMARDs

Ausgehend vom Wirkmechanismus von Anakinra bieten sich aber unter einem theoretischen Blickwinkel neben Methotrexat weitere Kombinationspartner an, insbesondere andere konventionelle langwirksame Antirheumatika (traditionelle DMARDs, traditional disease modifying antirheumatic drugs, tDMARDs) wie Leflunomid (z.B. Arava) oder auch Ciclosporin (z.B. Immunosporin, Sandimmun, Sandimmun optoral) und Azathioprin (z.B. Imurek, Azathioprin medac).

In den Studien zur Sicherheit wurden Patienten mit einigen dieser Kombinationen behandelt (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Gold, D-Penicillamin, Leflunomid und Azathioprin). Soweit die vorliegenden Daten wegen der relativ kleinen Fallzahlen überhaupt statistisch verwertbare Aussagen zulassen, wurden bei diesen Kombinationen keine speziellen Probleme beobachtet.

Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Anakinra mit Methotrexat, Leflunomid oder Ciclosporin zu untersuchen, haben Karanikolas und Kollegen eine Studie bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (DAS28 6,81) über 48 Wochen durchgeführt. Dabei wurden 48 Patienten bzw. 42 Patienten und 38 Patienten, die nicht oder unzureichend auf Methotrexat oder bzw. auf Leflunomid oder Ciclosporin angesprochen hatten, zusätzlich mit 100 mg/Tag Anakinra behandelt.

Nach 24 und 48 Wochen wurde bei 57 bzw. 73 Prozent der Patienten ein ACR20-Ansprechen dokumentiert. Ein ACR50-Ansprechen wurde bei 33 bzw. 73 Prozent der Patienten beschrieben und 33 bzw. 41 Prozent der Patienten erfüllten die Kriterien für ein ACR70-Ansprechen. Außerdem wurden signifikante Verbesserungen bei der Zahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke, dem HAQ, der Schmerzintensität, dem C-reaktiven Protein und dem Hämoglobin nach 24 und 48 Wochen beschrieben.

Der DAS28 hatte nach 24 Wochen um 1,68 und nach 48 Wochen um 2,24 Einheiten abgenommen. Die Subgruppenanalyse ergab ein signifikant schwächeres Ansprechen bei der Schmerzintensität und dem DAS28, wenn Anakinra mit Ciclosporin kombiniert worden war.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anakinra waren Hautreaktionen an der Injektionsstelle, die bei Männern und bei Patienten mit der Kombination Ciclosporin plus Anakinra weniger häufig beobachtet wurden.

Insgesamt wurde bei 17 Patienten die Therapie abgebrochen, davon sechsmal wegen Unwirksamkeit. Es wurde weder über opportunistische Infektionen berichtet noch ergaben sich neue Sicherheitsaspekte.

Die Autoren bewerteten die zusätzliche Therapie mit Anakinra in dieser Studie auch unter der Berücksichtigung, dass die Studie offen, d.h. ohne Vergleichskohorte durchgeführt worden war, als effektive und gut verträgliche Behandlung für viele RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf traditionelle DMARDs in der klinischen Praxis.

In der zulassungsrelevanten Studie 03-AR-0298 war eine Begleittherapie mit TNF-alpha-Hemmern wie Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira) oder anderen nicht erlaubt, hingegen durften traditionelle DMARDs (tDMARDs) sowie Corticosteroide (Cortison) in einer inital (3-6 Monate) stabilen Dosis weitergegeben werden. In den mitgeteilten Studiendaten ist nicht erkennbar, ob diese Begleitmedikation einen Einfluß auf die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie hatte. Allgemein wurde jedoch im Assessment-Bericht der EMA zu Kineret geschlußfolgert, daß sich aus dieser Studie und bei weiteren Literaturrecherchen außer dem von der rheumatoiden Arthritis her bekannten Sicherheitsprofil von Anakinra keine neuen sicherheitsrelevanten Signale bei der Behandlung von CAPS mit dieser Substanz gezeigt hätten.

Rheumatoide Arthritis (RA)

1. Fleischmann RM, Schechtman J, Bennett R, et al. Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra), in patients with rheumatoid arthritis: a large, international, multicenter, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2003; 48, 927–94
2. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 614-24
3. Jiang Y, Genant HK, Watt I, et al. A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum 2000; 41: 2196-204
4. Karanikolas G, et al. Adjunctive anakinra in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate, or leflunomide, or cyclosporin-A monotherapy: a 48-week, comparative, prospective study. Rheumatology. 2008 Sep;47(9):1384-1388

Cryopyrin-Assoziierte Periodische Syndrome (CAPS)

1. European Medicines Agency: Assessment report Kineret (19.September 2013).