Wirkungsweise und Wirkungsmechanismus von Anakinra (Kineret)

Anakinra (Handelsname: Kineret) ist ein biologisches Medikament, das Interleukin-1 (IL-1) blockiert. Interleukin-1 ist eine körpereigene Substanz aus der Gruppe der sogenannten Zytokine und spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von rheumatischen Entzündungen und bei der rheumatischen Gelenkschädigung. Zunehmend aufgeklärt wird daneben die Bedeutung von Interleukin-1 bei sogenannten autoinflammatorischen Erkrankungen, bei denen es durch ganz unterschiedliche Startvorgänge zu einer unkontrollierten, überschießenden Produktion von Interleukin-1ß (IL-1ß) und zu einer ganzen Palette von teilweise hochakuten Symptomen kommen kann.

Zytokine sind im Körper vorkommende natürliche Botenstoffe. Durch diese Botenstoffe verständigen sich die Zellen des Immunsystems und koordinieren mit ihrer Hilfe ihren gemeinsamen Kampf gegen Angriffe des Organismus von außen (z.B. bei Infektionen mit Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten oder andere Feinde). Man unterscheidet Zytokine, die die Entzündung fördern ("pro-inflammatorische Zytokine"), von Zytokinen, die die Entzündung hemmen ("anti-inflammatorische Zytokine"). Pro-inflammatorische Zytokine dienen u.a. dazu, zu Beginn einer Immunabwehr durch die entzündliche Reaktion Abwehrzellen auf Eindringlinge von außen aufmerksam zu machen, weitere Immunzellen an den Ort des Geschehens zu lotsen und den Abwehrkampf zu verstärken. Mit erfolgreich abgeschlossener Immunabwehr sollte dann die Entzündung beendet werden. Dafür sorgen unter anderem die anti-inflammatorischen Zytokine. Unter ihrem Einfluss wird die Entzündung im Normalfall nach einiger Zeit heruntergeregelt und allmählich zum Abklingen gebracht. Wenn allerdings das Zusammenwirken von pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Zytokinen nicht richtig funktioniert oder andere Gründe (z.B. die unvollständige Elimination, d.h. Beseitigung von Infektionserregern oder anderen Auslösern der Entzündung) dazu führen, dass die Wirkung von pro-inflammatorischen Zytokinen dauerhaft überwiegt, kommt es zu einer chronischen Entzündung.

Interleukin-1 (IL-1) gehört zu den wichtigsten pro-inflammatorischen Zytokinen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis) wird IL-1 in erhöhtem Maße vom Körper produziert und findet sich vor allem in den entzündeten Gelenken. Bei der entzündlichen Gewebsreaktion in den Gelenken von Patienten mit chronischer Arthritis spielt Interleukin-1 eine wichtige Rolle bei der Zerstörung von Knorpel- und Knochengewebe. Im Normalfall wird Interleukin-1 in seiner Wirkung durch einen natürlichen Gegenspieler kontrolliert. Diesen Gegenspieler oder "Antagonisten" bezeichnet man als den Interleukin-1 Rezeptorantagonist (IL-1Ra). Das in einem gesunden, nicht entzündeten Gelenk bestehende Gleichgewicht zwischen Interleukin-1 und dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten ist bei der rheumatoiden Arthritis gestört. Durch ein Überwiegen von Interleukin-1 über seinen Gegenspieler gerät die ausgewogene Balance zwischen pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Effekten im Gelenk außer Kontrolle, und die Entzündung wird chronisch.

Bei einer Gruppe von sehr seltenen vererbbaren Erkrankungen, den Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen (CAPS), kommt es durch einen sogenannten autoinflammatorischen Prozeß zu einer unkontrollierten Überproduktion von Interleukin-1ß (Il-1ß). In der Folge treten heftige entzündliche Reaktionen auf wie Fieber, Hautauschlag, Erhöhung der Akute-Phase-Proteine im Serum (Entzündungswerte im Blut), Gelenkschmerzen und Arthritis bis hin Knorpel- und Knochenzerstörungen, Organbeteiligungen und schlimmstenfalls erhöhter Sterblichkeit. 

Interleukin-1 spielt aber auch bei anderen Abwehrreaktionen des Immunsystems eine Rolle. Das ist der Grund, warum es unter einer Blockade von Interleukin-1 zu einer Abschwächung der Immunabwehr kommen kann.

Wie die anderen Zytokine, ist Interleukin-1 ein kleiner Eiweißstoff, ein sogenanntes Glykoprotein. Es wirkt als ein chemischer Botenstoff unmittelbar zwischen Zellen, d.h. im Nahbereich, und unterscheidet sich damit beispielsweise von Hormonen, deren Wirkung über den Kreislauf und das Blut vermittelt wird.

Die Wirkung von Interleukin-1 vollzieht sich bei der rheumatoiden Arthritis damit vor allem auf Gewebsniveau, d.h. durch die Auslösung von entzündlichen Prozessen vor Ort beispielsweise in einem betroffenen Gelenk, sowie bei der Regulation der Immunantwort. In der Gelenkinnenhaut ist Interleukin-1 wesentlich bei der Aktivierung von sogenannten synovialen Fibroblasten beteiligt. Synoviale Fibroblasten sind Bindegewebszellen in der Gelenkinnenhaut, die bei der rheumatoiden Arthritis den entzündlichen Pannus bilden. Dieser Pannus wuchert fast tumorartig in das Gelenk hinein, überzieht den Knorpel und dringt in den Knochen ein und ist mit fortschreitender Erkrankung für die entzündlich bedingte Schädigung des Gelenks verantwortlich.

Interleukin-1 hat darüber hinaus eine direkte Wirkung auf Knorpelzellen, die dazu führt, dass die Knorpelzelle unter dem Einfluss von Interleukin-1 bestimmte Enzyme freisetzt, sogenannte Proteasen. Diese Proteasen sind in der Lage, die Grundbestandteile des Knorpels, vor allem die Proteoglykane und das Kollagen, durch chemische Prozesse anzudauen und aufzulösen. Unter dem Einfluss von Interleukin-1 beginnt die Knorpelzelle damit, um sich herum ihre eigene Matrix zu zerstören.

Außerdem spielt Interleukin-1 eine wichtige Rolle bei der Ausdifferenzierung von sogenannten Osteoklasten aus Vorläuferzellen. Osteoklasten (von griech. osteo- = Knochen und - klast.. = "Klauer", Abbau) sind Spezialzellen, die bei der normalen Erneuerung der Knochensubstanz im Körper zunächst den alten Knochen abräumen, bevor dann der Osteoblast (-blast... = "Bauer", Aufbau) den Knochen wieder aufbaut.

In einem entzündeten Gelenk führt die Aktivierung von Osteoklasten durch Interleukin-1 dazu, dass der Knochen unplanmäßig abgebaut wird; gleichzeitig kommt es in Anwesenheit des entzündlichen Pannus dazu, dass dieser an der Stelle der Knochenlücke in den Knochen vordringt und dadurch die normalerweise ablaufende Reparatur verhindert. In einem Röntgenbild von einem Gelenk mit rheumatoider Arthritis erkennt man diesen Prozess zunächst an einer sogenannten gelenknahen Osteoporose. Im weiteren Verlauf führt die zunehmende Invasion des Pannus dann zu einer regelrechten Zerstörung der knöchernen Struktur, die vom Rand des Gelenks her ausgeht und sich röntgenologisch in Form sogenannter marginaler Usuren, d.h. randständigen Knochendefekten, äußert (margo = lat. Rand).

In der Zusammenschau aller dieser durch Interleukin-1 vermittelten Effekte ist dieses Zytokin damit der zentrale "Gameplayer" vor allem bei der entzündlichen Gelenkdestruktion.

Bei den Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen (CAPS) und anderen autoinflammatorischen Krankheitsbildern führt die überschießende Produktion von IL-1 neben entzündlichen Lokalreaktionen (Entzündung in einzelnen Geweben wie Gelenken, aber z.B. auch der Haut) zu teilweise ausgeprägten systemischen Entzündungsreaktionen (z.B. hohes Fieber, Müdigkeit, Erschöpfung, hohe BSG und CRP-Serumspiegel).

Wie bereits oben erwähnt, wird normalerweise vom Körper selber ein Hemmstoff produziert, der die Wirkung von IL-1 entweder von vorneherein verhindert oder aber bei einem Überschuß von IL-1 z.B. in einem Gelenk seine Wirkung abbremst und schließlich beendet. Dieser Mechanismus geschieht mit Hilfe eines sogenannten IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra).

Ein Rezeptorantagonist ist eine Substanz, die sich an Stelle eines "Agonisten", also eines "Gameplayers", auf den sogenannten Rezeptor beispielsweise auf einer Zelle setzt und damit als ein "Antagonist", also als ein Gegenspieler, die Wirkung des Agonisten verhindert. Ein Antagonist hebt damit die Wirkung eines Agonisten auf. Ein typisches Beispiel wäre die Wirkung von Wasser auf Feuer. Mit Wasser wird das Feuer gelöscht und damit seine verbrennende Wirkung beendet. Ein anderes Beispiel für einen Agonisten und Antagonisten wäre ein Gift und ein Gegengift.

Viele Regulationsvorgänge im Körper funktionieren über das Prinzip von Agonisten und Antagonisten. Wenn eine bestimmte Reaktion beendet werden soll, tritt der Antagonist auf den Plan, und der bisherige "Gameplayer" wird quasi vom Schauplatz des Geschehens geführt oder am Weitermachen gehindert. Oft wird auch eine bestimmte Reaktion erst ausgelöst, wenn es zu einem Ungleichgewicht zwischen Agonisten und Antagonisten kommt. Das entsprechende Bild wäre das von einem Tauziehen, bei dem die "rote" Agonisten-Mannschaft und die "blaue" Antagonisten-Mannschaft rechts und links am Seil beide gleich stark sind. Solange dieser Zustand besteht, bewegt sich äußerlich nichts. Nimmt man nun einen oder mehrere Personen aus der Antagonisten-Mannschaft vom Seil, verändert also damit das Gleichgewicht, wird eine Reaktion in Richtung der Agonisten-Mannschaft ausgelöst. Umgekehrt kann ich die Reaktion in Richtung der Agonisten-Mannschaft beenden, indem ich auf der Antagonisten-Seite meine Mannschaft verstärkte, also mehr Antagonisten hinzugebe.

Rezeptoren sind Strukturen auf der Zelloberfläche, über die bestimmte Reaktionen innerhalb der Zelle ausgelöst werden. Man könnte sie als eine Art Anlegestelle an der Zelloberfläche bezeichnen, an der Botenstoffe (Zytokine) oder auch Hormone andocken und dann nach erfolgreichem Kontakt in der Zelle ein spezielles Signal auslösen. Ein anderes Bild wäre das Bild eines Zündschlosses auf der Zelloberfläche, in das ein spezieller Zündschlüssel passt und durch den in der Zelle eine bestimmte Reaktion gestartet wird.

Der Interleukin-1-Rezeptor (IL-1-Rezeptor) ist ein spezieller Rezeptor für Interleukin-1 (IL-1). Wenn IL-1 an den IL-1-Rezeptor andockt, löst es in der Zelle ein Signal aus. Die einzelnen Wirkungen von Interleukin-1 auf die oben aufgeführten Zielzellen wie Entzündungszellen, synoviale Fibroblasten, Knorpelzellen, Osteoklasten etc. werden über den Interleukin-1-Rezeptor auf den jeweiligen Zellen vermittelt.

Durch den Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) wird die Wirkung von IL-1 aufgehoben. Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra) ist damit ein vom Körper produzierter spezifischer Hemmstoff für IL-1, d.h. eine körpereigene Substanz, die gezielt gegen die Wirkungen von Interleukin-1 zum Einsatz gebracht wird und die Effekte von IL-1 abschwächt oder verhindert. Die Produktion von IL-1Ra erfolgt hauptsächlich in Monozyten und Makrophagen, in geringerem Ausmaß auch in Neutrophilen und anderen Zellen.

Die Wirkung von IL-1Ra geschieht dadurch, dass der Rezeptorantagonist anstelle von Interleukin-1 am Interleukin-1-Rezeptor andockt und damit das Anlegen von Interleukin-1 verhindert. Oder, um es in dem Bild von Zündschlüssel und Zündschloß zu verdeutlichen: Ein Rezeptorantagonist ist wie ein Zündschlüssel, der in ein Zündschloß zwar hineinpasst, in einer entscheidenden Kleinigkeit aber vom Originalschlüssel abweicht. Damit kann er nicht umgedreht und der Motor nicht gestartet werden.

Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist ist so geformt, dass er auf den Interleukin-1-Rezeptor passt. Andererseits sitzt er nicht so passgenau, dass er quasi im Rezeptor "herumgedreht" werden kann und damit am Rezeptor die Startreaktion oder das Rezeptorsignal innerhalb der Zelle auslöst. Dadurch, dass das Schloß nun aber besetzt ist, kann dann der "richtige" Botenstoff Interleukin-1 nicht an das Schloß andocken, ein Starten des Rezeptors durch IL-1 oder eine Verstärkung der entzündlichen Reaktion durch das "Starten" weiterer Entzündungszellen ist nicht möglich.

Mit einem sehr schönen Bild wurde die Wirkung des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten in einem Artikel in der Süddeutschen Zeitung erklärt. Interleukin-1 wird dort als ein "Kurier des Immunsystems" bezeichnet, der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra als eine Sperre, die den Briefkasten für Botschaften an eine Zelle verstopft:

"Das Anakinra genannte Medikament hindert einen anderen übereifrigen Kurier des Immunsystems an der Arbeit, das Interleukin-1. Auch dieser Botenstoff stimuliert Zellen, die Knochen und Knorpel abbauen. Anakinra besetzt den zugehörigen Rezeptor auf den Zellen - verstopft also den Briefkasten, in die der Bote seine falschen Alarmnachrichten einwerfen will." (Wiebke Rögener, Süddeutsche Zeitung vom 4. Dezember 2001: "Wirkung neuer Rheumamittel - Von koffeinfreiem Kaffee und übereifrigen Botenstoffen")

Anakinra ist ein mit den Mitteln der Biotechnologie synthetisch hergestellter Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra). Genau handelt es sich um eine sogenannte rekombinante Version von IL-1Ra, die mit dem im Körper vorkommenden "natürlichen" Interleukin-1-Rezeptorantagonisten nahezu identisch ist. Man könnte Anakinra eine biotechnologisch hergestellte Originalkopie eines körpereigenen Stoffes nennen.

Anakinra war weltweit der erste, in medikamentöser Form vorliegende direkte und selektive, d.h. ganz gezielte Hemmstoff von Interleukin-1 (IL-1). Durch die medikamentöse Verabreichung des Rezeptorantagonisten IL-1Ra wird der Überschuß von IL-1, der sich bei der rheumatoiden Arthritis in den Gelenken findet oder der bei CAPS und anderen autoinflammatorischen Krankheitsbildern den Organismus überflutet, beseitigt, und damit die entzündungsauslösende Wirkung von IL-1 blockiert. Man könnte Anakinra in Analogie zu den TNF-alpha-Blockern damit auch als IL-1-Blocker oder IL-1-Hemmer bezeichnen.

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